Chory na mukowiscydozę z prawidłowymi wynikami testu potowego

Mutacje genu CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) zaburzając syntezę regulowanego cyklicznym AMP błonowego kanału chlorkowego, upośledzają transport Cl – przez błony szczytowe komórek nabłonkowych, również w gruczołach potowych. Z tego powodu u 98-99% chorych na mukowiscydozę stężenie Cl – przekracza 60 mmol/l i wynosi średnio 105 mmol/l, a stężenie Na + przekracza 50 mmol/l, średnio 85 mmol/l.

Materiał pochodzi z serwisu „Mukowiscydoza”
opracowywanego przez zespół redakcyjny Medycyny Praktycznej
we współpracy z Polską Grupą Mukowiscydozy
przy Zarządzie Głównym Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego
oraz Fundacją Pomocy Rodzinom i Chorym na Mukowiscydozę – Matio.
http://mp.pl

Przedstawiono trudności w potwierdzeniu mukowiscydozy u chłopca z prawidłowym stężeniem jonów chlorkowych w pocie.
Słowa kluczowe: mukowiscydoza, rozpoznanie, test potowy

A cystic fibrosis patient with normal sweat test results
Difficulties in confirmating cystic fibrosis in boy with normal sweat chloride concentration is presented.
Key words: cystic fibrosis, diagnosis, sweat test

 

WSTĘP

 

Pot pierwotny wytwarzany w głębokiej części kłębków gruczołów potowych jest izotoniczny względem osocza. Zawiera około 100 mmol/l jonów chlorkowych (Cl – ) i około 140 mmol/l jonów sodowych (Na + ). W kanalikach powierzchownej części kłębków sód, potas i chlor są wchłaniane zwrotnie. Pot ostateczny zawiera 20-40 mmol/l Cl – i 25-45 mmol/l Na + .

Mutacje genu CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) zaburzając syntezę regulowanego cyklicznym AMP błonowego kanału chlorkowego, upośledzają transport Cl – przez błony szczytowe komórek nabłonkowych, również w gruczołach potowych. Z tego powodu u 98-99% chorych na mukowiscydozę stężenie Cl – przekracza 60 mmol/l i wynosi średnio 105 mmol/l, a stężenie Na + przekracza 50 mmol/l, średnio 85 mmol/l [1] .

Opracowany przez Gibsona i Cooke'a [2] ilościowy test potowy, w którym pot zbiera się po stymulacji gruczołów potowych metodą jontoforezy pilokarpinowej, stał się podstawową metodą potwierdzającą kliniczne podejrzenie mukowiscydozy. Jego wysoka czułość i swoistość została wielokrotnie potwierdzona. U chorych z objawami charakterystycznymi dla mukowiscydozy, u których stężenia elektrolitów w pocie są prawidłowe lub graniczne, ustalenie ostatecznego rozpoznania może być trudne.

 

OPIS PRZYPADKU

 

Chłopiec z ciąży II, porodu II, prawidłowego, urodzony o czasie z masą ciała 3420 g, oceniony na 10 pkt Apgar. W 2. tygodniu życia stwierdzono zapalenie płuc o ciężkim przebiegu, z przewagą zmian w płucu lewym. Z tego samego powodu hospitalizowany w 3., 6., 11., 30. i 48. mż. Od wczesnego niemowlęctwa oddawał 3-4 na dobę, luźne, obfite tłuszczowate stolce. W wieku 4,5 lat został skierowany do naszej Kliniki. Stwierdzono znaczny niedobór długości (93 cm; -2,45 SD) i masy ciała (12,6 kg; -2,38 SD), słabo rozwiniętą tkankę podskórną i układ mięśniowy, paznokcie w kształcie szkiełek zegarkowych, stłumienie odgłosu opukowego poniżej lewej łopatki i zniesienie szmerów oddechowych w tej okolicy, przewlekły produktywny kaszel. Zdjęcie klatki piersiowej wykazało niejednolite zacienienie niedodmowo-zapalne płata dolnego lewego i języczka, przemieszczenie śródpiersia w lewo i uniesienie lewej kopuły przepony.

Badaniem bronchoskopowym uwidoczniono zatkanie oskrzeli płuca lewego gęstą, ropną treścią, której duża ilość zalegała również w oskrzelach płuca prawego. Stwierdzono ponadto stan zapalny błony śluzowej oskrzeli o znacznym nasileniu. W posiewie treści oskrzelowej obecne były liczne kolonie Haemophilus influenzae. Po intensywnej dożylnej antybiotykoterapii uzyskano zmniejszenie nasilenia objawów przewlekłego zapalenia płuc. Rozpoczęto uzupełnianie niedoborów enzymów trzustkowych. W ciągu 3 miesięcy uzyskano przyrost masy ciała o 2 kg. Na podstawie obrazu klinicznego, po wykluczeniu zespołu dyskinetycznych rzęsek, niedoborów odporności, niedoboru alfa-1-AT, rozpoznano mukowiscydozę. W czterokrotnie wykonanym teście potowym stężenia Cl – wynosiły odpowiednio: 39, 45, 71 i 42 mmol/l.

W 6. rż. stwierdzono palce pałeczkowate. Badaniem bronchograficznym wykazano wówczas workowate rozstrzenie oskrzeli płata dolnego lewego i języczka. Oskrzela płuca prawego nie wykazywały uszkodzeń. W wieku 6 lat i 9 miesięcy wykonano paliatywną resekcję marskiego, niepowietrznego płata dolnego i rozdętego, wypełnionego ropą języczka. Przebieg pooperacyjny był niepowikłany.

Przez następne 9 lat chłopca hospitalizowano jeszcze 20 razy, każdorazowo prowadząc dożylną antybiotykoterapię, 29 razy wykonywano bronchoskopie lecznicze odsysając duże ilości ropy i płucząc oskrzela. Do 9,5. rż. stwierdzano przewlekłe zakażenie oskrzeli przez H. influenzae, od 8. rż. w posiewach stale stwierdza się wzrost Staphylococcus aureus, a od 6. rż. okresowo również Pseudomonas aeruginosa. Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej wykazało obecność zmian włóknistych w trzustce.

Test potowy powtarzano 12-krotnie w okresie 9 lat. Badano stężenie jonów chlorkowych w próbkach potu, o masie powyżej 100 mg, uzyskiwanych metodą jontoforezy pilokarpinowej wg Gibsona i Cooke'a. Wyniki mieściły się w przedziale od 20,4 do 70,9 mmol/l (śr. 42,0 +/- 16,2; mediana 39,0). Pięciokrotnie oznaczano stężenie sodu w pocie, które wynosiło od 23,2 do 60,5 mmol/l. Stosunek stężeń Cl – /Na + w tych pomiarach wynosił od 1,09 do 1,28, średnio 1,17.

Przy pomiarze przeznabłonkowej różnicy potencjałów w nosie uzyskano wynik -27,7 mV, mieszczący się w zakresie wartości prawidłowych.

Analiza genu CFTR wykazała obecność mutacji dF508 na jednym chromosomie. Badania w kierunku 13 innych mutacji (621 + 1 G->T, 1717-1-GA, G542X, G551D, R553X, R560T, W1282X, N1303K, R117H, R334W, R347P, dI507, 3849 + 10kb C->T) nie wykazały ich obecności.

W okresie 9-letniej obserwacji nie stwierdzono istotnego pogorszenia czynności płuc. Progresja zmian radiologicznych jest dość wolna. Ocena zmian radiologicznych w 25-punktowej skali Brasfield zmniejszyła się z 13 do 11 punktów. Trzy nie usunięte segmenty lewego płuca uległy marskości. Wskaźnik masy ciała w tym okresie zawierał się w przedziale od 12,24 do 15,57 kg/m2 (śr. 13,16 ą0,62). Pomimo intensywnego, skojarzonego leczenia nie udało się zapobiec zahamowaniu wzrostu (aktualnie -2,42 SD) ani poprawić stanu odżywienia (aktualny wskaźnik masy ciała 13,15 kg/m 2 ). Przebieg choroby można określić jako umiarkowany.

Na podstawie obrazu klinicznego utrzymano rozpoznanie mukowiscydozy, pomimo negatywnych wyników testu potowego.

 

DYSKUSJA

 

Rozpoznanie mukowiscydozy w typowych przypadkach ustala się na podstawie obrazu klinicznego, który obejmuje objawy przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej i zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki. Potwierdza je podwyższenie stężenia Cl – w pocie. Stwierdzenie innego przypadku mukowiscydozy w rodzinie chorego ma również znaczenie diagnostyczne.

Ilościowy test potowy wg Gibsona i Cooke'a [2] jest najważniejszą i powszechnie uznaną metodą potwierdzającą rozpoznanie mukowiscydozy. Jednak ma on swoje ograniczenia. Davis i wsp. [1] stwierdzają, że u 1-2% chorych na mukowiscydozę stężenie Cl – w pocie zawiera się w przedziale 50-60 mmol/l, a u 1 na 1000 chorych jest niższe od 50 mmol/l. W przypadku niskiego lub granicznego stężenia Cl – ostateczne ustalenie rozpoznania choroby jest szczególnie trudne. Należy wziąć pod uwagę możliwość fałszywie ujemnego wyniku testu potowego, którego przyczyną może być nieprawidłowa technika badania, np. niedokładne osuszenie skóry przed zbiórką potu, błędy w ważeniu i eluacji potu lub w obliczeniach matematycznych. Do innych przyczyn zaniżenia wyniku należy zmniejszona potliwość, występująca zwłaszcza u noworodków i dzieci z obrzękami i hipoproteinemią. Zwolniony w takich sytuacjach przepływ potu pierwotnego przez kanaliki gruczołów potowych przedłużą czas zwrotnego wchłaniania jonów. Stężenia elektrolitów w pocie ostatecznym mogą być wówczas prawidłowe. Przestrzeganie wymogu uzyskania przynajmniej 100 mg potu w ciągu 30-minutowej zbiórki eliminuje tę przyczynę błędnych oznaczeń.

U opisanego chorego w teście potowym wykonanym dwunastokrotnie w referencyjnym laboratorium, dwukrotnie stwierdzono stężenie Cl – przekraczające 60 mmol/, a raz wyższe od 50 mmol/l. Wyniki dziewięciu pozostałych mieściły się w granicach normy.

Ostatnio zasugerowano wykorzystanie oznaczenia stosunku stężeń Cl/Na w pocie jako dodatkowego kryterium diagnostycznego [3] . U 96% chorych z tzw. ciężkimi mutacjami stosunek Cl/Na jest wyższy od 1,2. Podobne wartości występują również u 3% ludzi zdrowych, u których ten wskaźnik jest zwykle niższy od 1,0. Mutacje „łagodne” tylko w 60% przypadków kojarzą się ze stosunkiem Cl/Na większym od 1,2. Średni stosunek Cl/Na u omawianego chorego, wynoszący 1,17 przemawia za rozpoznaniem mukowiscydozy.

W przypadkach granicznych stężeń Cl – istotne znaczenie dla potwierdzenia rozpoznania ma badanie genetyczne. Stwierdzenie w obu choromosomach pary 7 charakterystycznych dla mukowiscydozy mutacji genu CFTR upoważnia do rozpoznania choroby. Jednak praktycznie analiza genetyczna jest bardzo trudna, gdyż większość spośród 600 poznanych dotąd mutacji genu CFTR, zwłaszcza odpowiedzialnych za niskie stężenie Cl – w pocie i łagodniejszy przebieg choroby, występuje sporadycznie, jest rzadko poszukiwana i identyfikowana. Przykładem może być mutacja intronu 19 genu CFTR zwana 3849 + 10kb C->T, występująca u części chorych wytwarzających pot o prawidłowym stężeniu Cl – [4-6] . Jest to mutacja genu CFTR powodująca zmniejszenie syntezy prawidłowego kanału chlorkowego. Strong i wsp. [7] w 1991 r. opisali dwie siostry, homozygoty G551S, a Feldman i wsp. [8] w 1996 r. czterech chorych z granicznymi wartościami Cl – i czterema innymi mutacjami: R75X, D1152H, R117H, S1235R, występującymi razem z dF508.

W większości laboratoriów genetycznych badany jest zestaw kilkunastu najczęściej występujących mutacji genu CFTR. Jedyną pewną metodą stwierdzenia mutacji w obrębie CFTR byłoby sekwencjonowanie wszystkich eksonów genu CFTR, co ze względu na bardzo wysokie koszty wykorzystywane jest wyłącznie dla celów naukowych, a nie praktyki klinicznej.

U omawianego chorego w jednym chromosomie pary 7 stwierdzono mutację dF508, natomiast wynik badań w kierunku obecności 13 innych mutacji na drugim chromosomie był negatywny. Badaniem genotypu nie uzyskano jednoznacznego potwierdzenia rozpoznania klinicznego.

Zaburzenia czynności kanału chlorkowego są odpowiedzialne za zwiększenie różnicy potencjałów przez nabłonek oddechowy u chorych na mukowiscydozę. Prosta metoda, opracowana w 1990 r. przez Altona wsp. [9] pozwoliła na zastosowanie pomiarów przeznabłonkowej różnicy potencjałów jako dodatkowego testu diagnostycznego w mukowiscydozie. Za wartości prawidłowe uważa się wyniki wyższe od -30 mV. U większości chorych na mukowiscydozę uzyskuje się wyniki niższe od -40 mV. U opisywanego chorego wynik tego dodatkowego testu diagnostycznego również nie przemawiał za rozpoznaniem mukowiscydozy.

Po wyłączeniu innych przyczyn stwierdzanych objawów, pomimo niejednoznacznych wyników dodatkowych badań diagnostycznych, rozpoznano ostatecznie mukowiscydozę na podstawie obrazu klinicznego obejmującego:

  • przewlekłe zapalenie oskrzeli,
  • rozstrzenie oskrzeli,
  • przewlekłe zakażenie układu oddechowego przez Staphylococcus aureus i okresowe zakażenia przez Pseudomonas aeruginosa,
  • zwłóknienie i przewlekłą zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki,
  • palce pałeczkowate

Krótkiego komentarza wymaga resekcja płata dolnego lewego i języczka, którą wykonano u opisywanego chorego. Tego typu zabiegi w mukowiscydozie są leczeniem paliatywnym. Są wykonywane przy zaawansowanych i nieodwracalnych zmianach w jednym obszarze płuca, zwłaszcza jeśli są one przyczyną nawracających zaostrzeń, szybkiego postępu uszkodzeń innych części płuc, opóźnienia rozwoju. Jest to operacja obarczona względnie niskim ryzykiem. Do zauważalnych korzyści wynikających z resekcji, obserwowanych również u opisanego chłopca, należą: zmniejszenie nasilenia kaszlu i produkcji plwociny, zwiększenie wydolności wysiłkowej, poprawa łaknienia i zmniejszenie częstości zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej.

 

WNIOSKI

 

1. Podwyższone stężenie jonów chlorkowych w pocie potwierdza wprawdzie rozpoznanie mukowiscydozy, jednak prawidłowe stężenie nie może go całkowicie wykluczyć, choć czyni je bardzo mało prawdopodobnym.
2. W przypadkach wątpliwych można korzystać z dodatkowych metod diagnostycznych, jak: przeznabłonkowa różnica potencjałów, stosunek stężeń jonów chlorkowych i sodowych w pocie, badanie genetyczne. Ich skuteczność jest, niestety, ograniczona.
3. W wyjątkowych przypadkach rozpoznania mukowiscydozy nie udaje się potwierdzić żadną ze znanych metod i ustala się je wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego.

Andrzej Pogorzelski*, Michał Witt**, Jerzy Żebrak*

*Klinika Bronchologii i Mukowiscydozy Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc, Zespół Pediatryczny w Rabce
Kierownik (p.o.): dr n. med. Jerzy Żebrak
**Zakład Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. J. Nowak

 

Piśmiennictwo

 

1. Davis P.B., Hubbard S., di Sant'Agnese: Low sweat electrolytes in patient with cystic fibrosis. Am. J. Med., 1980; 69: 643-646

2. Gibson L.E., Cooke R.E.: A test for the concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics, 1959; 23: 545-549

3. Augarten A. i in.: The significance of sweat Cl/Na ratio in patients with borderline sweat test. Pediatr. Pulmonol., 1995; 20: 369-371

4. Stewart B. i in.: Normal sweat chloride values do not exlude the diagnosis of cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151: 899-903

5. Augarten A. i in.: Mild cystic fibrosis and normal or borderline sweat test in patients with the 3849+10kbC->T mutation. Lancet, 1993; 342: 12-25

6. Highsmith W.E. i in.: A novel mutation in the cystic fibrosis gene in patients with pulmonary disease but normal sweat chloride concentrations. N. Engl. J. Med., 1994; 331: 974-980

7. Strong T.V. i in.: Cystic fibrosis gene mutation in two sisters with mild disease and normal sweat electrolyte levels. N. Engl. J. Med., 1991; 325: 1630-1634

8. Feldman D. I in.: Molecular analysis of the CFTR gene in cystic fibrosis patients with normal sweat chloride concentration. Eur. Respir. J., 1996; 9, suppl. 23, 357, P2209

9. Alton E.W.F.W. i in.: Nasal potential difference: a clinical diagnostic test for cystic fibrosis. Eur. Respir. J., 1990; 3: 922-926

Błędy diagnostyczne u 21-letniej chorej na mukowiscydozę

21-letnia kobieta, podejrzewając u siebie mukowiscydozę, zgłosiła się z własnej inicjatywy do Kliniki. Podejrzenie wysunęła jej matka na podstawie kilkuletniej obserwacji przebiegu choroby u córki znajomych, 13-letniej dziewczynki chorej na mukowiscydozę i leczonej w Rabc

e.

Materiał pochodzi z serwisu „Mukowiscydoza”
opracowywanego przez zespół redakcyjny Medycyny Praktycznej
we współpracy z Polską Grupą Mukowiscydozy
przy Zarządzie Głównym Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego
oraz Fundacją Pomocy Rodzinom i Chorym na Mukowiscydozę – Matio.
http://mp.pl

WSTĘP

Rozpoznanie mukowiscydozy u większości chorych jest ustalane w pierwszych latach życia. Według dostępnych danych, do końca 3. rż. (roku życia), zdiagnozowano 74% chorych w Wielkiej Brytanii [1] , 77,4% we Francji [2] i 83,7% w Kanadzie [3] , przy czym większość rozpoznań miała miejsce w 1. rż., np. we Francji 64,3% [2] . Jak dotąd brak precyzyjnych danych tego typu dotyczących Polski. Znacznie rzadziej diagnoza jest ustalana po 18. rż., np. w Kanadzie zaledwie u 2,4% wszystkich znanych chorych [3] . W większości przypadków opóźnione rozpoznanie choroby wynika z jej nietypowego, skąpoobjawowego przebiegu, natomiast rzadko z błędów diagnostycznych. Poniżej opisano przypadek późnego rozpoznania mukowiscydozy pomimo typowego przebiegu klinicznego choroby.

 

OPIS PRZYPADKU

 

21-letnia kobieta, podejrzewając u siebie mukowiscydozę, zgłosiła się z własnej inicjatywy do Kliniki. Podejrzenie wysunęła jej matka na podstawie kilkuletniej obserwacji przebiegu choroby u córki znajomych, 13-letniej dziewczynki chorej na mukowiscydozę i leczonej w Rabce.

Okres okołoporodowy i noworodkowy przebiegały bez powikłań. Po czterech tygodniach zakończono karmienie piersią. W pierwszych miesiącach życia występowały długotrwałe zaparcia, kał był zbity i twardy, często wykonywano lewatywy. W 6.-7. mż. (miesiącu życia) dziewczynka zaczęła oddawać luźne, papkowate, tłuste i cuchnące stolce w ilości 4-5 na dobę. Gluten wprowadzono do diety w 9. mż. W 21. mż., na podstawie dwutygodniowej obserwacji szpitalnej i prawidłowych wyników testów obciążenia laktozą i d-ksylozą, wykluczono zespół złego wchłaniania lecząc jednocześnie zapalenie oskrzeli. Jednak nieprawidłowe stolce utrzymywały się nadal doprowadzając pod koniec 2. rż. (roku życia) do wypadania odbytnicy.

W 2. i 3. rż., kiedy dziewczynka uczęszczała do żłobka, kilkakrotnie występowały stany zapalne dróg oddechowych. W wieku 3 lat była hospitalizowana z powodu niedokrwistości niedobarwliwej i zapalenia płuc potwierdzonego obecnością zmian radiologicznych w płacie górnym prawym. Później, aż do 12. rż., zapalenia oskrzeli występowały sporadycznie.

Utrzymywanie się objawów zespołu złego wchłaniania stało się powodem wprowadzenia dwuletniej diety bezglutenowej (3.-5. rż.), która nie wpłynęła, zdaniem matki, na wygląd i częstość stolców. Nasilające się od 3. rż. wypadanie odbytnicy, okresowo występujące nawet po każdym oddaniu stolca, ustąpiło po leczeniu operacyjnym przeprowadzonym w wieku 6 lat. Po zabiegu matka zaczęła regularnie podawać pankreatynę do posiłków co dało częściową poprawę trawienia i ustąpienie przewlekłej niedokrwistości niedobarwliwej. W 10. rż. wykonano biopsję błony śluzowej jelita. Wynik badania jest niedostępny, ale nie wpłynął on na rozpoznanie i sposób leczenia.

W okresie przedszkolnym palce dziewczynki stały się pałeczkowate na co matka wielokrotnie zwracała uwagę lekarzy. Upośledzenie drożności nosa i przewlekający się katar były wskazaniem do konsultacji laryngologicznej. W 13. rż. rozpoznano obustronne zapalenie zatok szczękowych i polipy nosa, następnie usunięte operacyjnie. W 12.-13. rż. pojawił się, utrzymujący się do chwili obecnej, przewlekły, wilgotny kaszel występujący w największym nasileniu po przebudzeniu, połączony z odkrztuszaniem niewielkich ilości ropnej plwociny, w której kilkakrotnie stwierdzano obecność Staphylococcus aureus.

W 16. rż. całokształt obrazu klinicznego nasunął podejrzenie mukowiscydozy. Wykonano kolejno trzy testy potowe określając stężenie jonów chlorkowych w pocie uzyskanym metodą jontoforezy pilokarpinowej odpowiednio na 106, 119 i 33 mmol/l. Ostatnią wartość uznano za poprawną i na tej podstawie wykluczono mukowiscydozę. Wówczas na zdjęciu radiologicznym klatki piersiowej nie stwierdzano zmian.

Dziewczynka była szczepiona przeciwko gruźlicy po urodzeniu i w 7. rż. Rozmiar odczynu tuberkulinowego w wieku 18 lat wynosił 5 mm, a jednej blizny poszczepiennej – 5 mm. Ze względu na utrzymujące się od wielu lat objawy ze strony układu oddechowego skierowano dziecko na konsultację pneumonologiczną. Wówczas, po 5 tygodniach od pierwszego, wykonano drugi odczyn tuberkulinowy stwierdzając naciek wielkości 18 mm, typu I wg Palmera. Na zdjęciu klatki piersiowej wykazano wzmożony rysunek okołooskrzelowy oraz drobno- i średnioplamiste zmiany zapalne w płatach górnych. Rozpoznano gruźlicę naciekową i rozpoczęto leczenie przeciwprątkowe: INH, RMP, EMB. Nie ustalono kontaktu z osobą prątkującą, ani nie wykazano obecności M. tuberculosis w badaniach bakteriologicznych plwociny i treści oskrzelowej. Trzy leki podawano przez 6,5 miesiąca kontynuując INH i EMB przez następne 4,5 miesiąca. Podstawowym wskazaniem do kontynuacji leczenia przeciwprątkowego było utrzymywanie się zmian radiologicznych i kaszlu.

Chora zgłosiła się do kliniki w dwa lata po zakończeniu leczenia przeciwprątkowego. W tym czasie stale występował przewlekły, zwłaszcza poranny, kaszel. W badaniu przedmiotowym stwierdzono: wilgotny kaszel o miernym nasileniu z odkrztuszaniem niewielkich ilości ropnej plwociny, normosteniczną budowę ciała (50 kg, 164 cm), palce pałeczkowate, nieco zwiększony wymiar przednio-tylny klatki piersiowej. W posiewie plwociny stwierdzono wzrost licznych kolonii Staphylococcus aureus, jednak badanie mikroskopowe wykazało, że badanym materiałem była ślina. Radiologicznie wykazano cechy rozstrzeni oskrzeli w płatach górnych, oceniając obraz płuc na 21 punktów w 25-punktowej skali Brasfield. Badanie spirometryczne wykazało minimalne zaburzenia wentylacji: FEV1 = 69,5% (-2,69 SD), MEF25 = 27,0% (-2,44 SD), MEF75 = 49,3% (-2,38 SD). W badaniach laboratoryjnych stwierdzono hipoalbuminemię (30,8 g/l), hipergammaglobulinemię (18,5 g/l), podwyższone stężenia IgG – 20,0 g/l i IgA – 5,4 g/l, obecność białka reaktywnego C (0,025 g/l) i przyspieszoną sedymentację krwinek czerwonych (50 mm po 1 godzinie, 70 mm po 2 godzinach).

Dotychczasowy przebieg choroby i wyniki badań pozwoliły rozpoznać mukowiscydozę. Powtórzono test potowy wykazując stężenie jonów chlorkowych równe 18,2 mmol/l. Pomimo to podtrzymano rozpoznanie mukowiscydozy.

W leczeniu zastosowano dietę wysokokaloryczną, suplementację witaminową i enzymatyczną (72 000 j. lipazy na dobę), fizjoterapię klatki piersiowej i wziewną sterydoterapię (budezonid 2×400*g) oraz, ze względu na podwyższone wskaźniki stanu zapalnego, dwutygodniowe, doustne leczenie kotrimoksazolem.

Badanie molekularne genu CFTR (doc. dr hab. med. Michał Witt, Zakład Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu) wykazało obecność dwóch mutacji deltaF508 nieodwołalnie potwierdzając rozpoznanie kliniczne.

Po czterech miesiącach, w czasie badań kontrolnych, ponownie wykonano test potowy, tym razem stwierdzając 98,1 mmol/l jonów chlorkowych w badaniu klasyczną metodą wg Gibsona i Cooke?a oraz 135 mmol/l metodą konduktometryczną [4] . Stwierdzono normalizację stężenia albumin i wskaźników stanu zapalnego oraz poprawę wskaźników spirometrycznych: FEV1 = 73,9% /-2,27 SD/, MEF25 = 40,7% (-1,96 SD), MEF75 = 73,9% (-1,22 SD). W posiewie plwociny stwierdzono wzrost kilkudziesięciu kolonii Staphylococcus aureus, a w jej badaniu mikroskopowym obecność poniżej 25 granulocytów obojętnochłonnych wielojądrzastych w polu widzenia i pojedynczych makrofagów. Zalecono kontynuację, ustalonego wcześniej, przewlekłego leczenia.

 

DYSKUSJA

 

Podstawową metodą rozpoznawania mukowiscydozy w większości przypadków jest charakterystyczny obraz kliniczny. Jego znajomość jest niezbędna do przeprowadzenia prawidłowej diagnostyki różnicowej dolegliwości ze strony układu oddechowego i przewodu pokarmowego. W przedstawionym przypadku przebieg choroby był typowy dla mukowiscydozy, choć przebieg choroby oskrzelowo-płucnej był stosunkowo łagodny.

Pojawienie się nieprawidłowych stolców, charakterystycznych dla zespołu zaburzeń trawienia i wchłaniania w mukowiscydozie, brak istotnego wpływu diety bezglutenowej a poprawa po zastosowaniu enzymów trzustkowych, wystąpienie wypadania odbytnicy, powstanie palców pałeczkowatych w okresie przedszkolnym, przewlekłe zapalenie zatok szczękowych, polipy nosa, przewlekły, produktywny, poranny kaszel, obecność Staphylococcus aureus w plwocinie, zmiany radiologiczne w obrębie płatów górnych – wszystkie wymienione stany i objawy przemawiają za koniecznością przeprowadzenia diagnostyki w kierunku mukowiscydozy [5] .

Test potowy jest uznaną metodą potwierdzenia klinicznego podejrzenia mukowiscydozy. U opisanej chorej, z nieznanych przyczyn, wykluczono rozpoznanie mukowiscydozy na podstawie jednego prawidłowego wyniku, po wcześniejszym uzyskaniu dwóch wysokich stężeń jonów chloru w pocie. Pamiętając o możliwości zaistnienia błędu laboratoryjnego należy kierować się zasadą dwu-, trzykrotnego potwierdzenia każdego dodatniego wyniku testu potowego. W przypadku znacznych różnic w uzyskiwanych stężeniach jonów chloru należy dodatkowo zwiększyć liczbę przeprowadzonych testów. Fałszywie ujemne wyniki testu potowego występują zdecydowanie rzadziej niż wyniki fałszywie dodatnie. Poza błędami laboratoryjnymi ich przyczyną może być zmniejszona potliwość. Wówczas zwolniony przepływ potu przez kanaliki gruczołów potowych przedłuża czas zwrotnego wchłaniania jonów i ich stężenie w pocie ostatecznym może być prawidłowe. Z tego względu bardzo istotne jest przestrzeganie wymogu uzyskania przynajmniej 100 mg potu w czasie nie dłuższym niż 30 minut.

Częstym problemem w przypadku późnych rozpoznań mukowiscydozy jest początkowe traktowanie zmian radiologicznych w płatach górnych jako typowych dla gruźlicy naciekowej. Podobnie stało się w przypadku opisanej chorej. Przypadkowo wykazany wiraż odczynu tuberkulinowego przemawiał za zakażeniem prątkiem zjadliwym. Wydaje się natomiast, że pełne leczenie przeciwprątkowe, a zwłaszcza jego kontynuacja aż przez 11 miesięcy były niepotrzebne. Nieustępowanie kaszlu i zmian radiologicznych typowe dla mukowiscydozy musi być niepokojące jeżeli błędnie rozpoznaje się gruźlicę.

Przedstawiony przypadek wydaje się dobrym potwierdzeniem ogólnej zasady, że lekarz rozpoznaje tylko te choroby, które zna i o których wie.

Andrzej Pogorzelski

Klinika Bronchologii i Mukowiscydozy Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc Zespołu Pediatrycznego im. Jana i Ireny Rudników w Rabce;
kierownik: dr n. med. Jerzy Żebrak.

 

Piśmiennictwo

 

1. Dodge J.A., Morison S., Lewis P.A. i wsp.: Incidence, population, and survival of cystic fibrosis in the UK, 1968-95. Arch. Dis. Child, 1997; 77: 493-496

2. Feingold J., Rault G., Guilloud-Bataille M., Sautegeau A., De Crozes D.: Epidemiology of cystic fibrosis in France.

3. Corey M., Farewell V.: Determinants of mortality from cystic fibrosis in Canada, 1970-1989. Am. J. Epidemiol., 1996; 143: 1007-1017

4. Pogorzelski A., Żebrak J., Tomalak W.: Przydatność konduktometrycznego testu potowego w diagnostyce mukowiscydozy. Ped. Pol., 1995; 70: 639-643

5. Pogorzelski A., Żebrak J.: Zasady rozpoznawania mukowiscydozy. Klin. Pediatr., 1997; 5: 77-80

Przypadek mukowiscydozy u 15-letniego chłopca leczonej jako choroba trzewna i gruźlica płuc

Mimo że mukowiscydoza należy do stosunkowo częstych chorób, jest niekiedy pomijana w diagnostyce różnicowej patologii przewodu pokarmowego i układu oddechowego. Trudności w rozpoznaniu mukowiscydozy i błędnej interpretacji obrazu klinicznego ilustruje przedstawiony przypadek.

Materiał pochodzi z serwisu „Mukowiscydoza”
opracowywanego przez zespół redakcyjny Medycyny Praktycznej
we współpracy z Polską Grupą Mukowiscydozy
przy Zarządzie Głównym Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego
oraz Fundacją Pomocy Rodzinom i Chorym na Mukowiscydozę – Matio.
http://mp.pl

WSTĘP

Mukowiscydoza jest najczęstszą genetycznie uwarunkowaną, dziedziczącą się autosomalnie recesywnie chorobą rasy białej. Jako choroba o fatalnym przebiegu, historycznie przypisywanym wczesnemu wiekowi dziecięcemu, stwarzać może trudności diagnostyczne wśród chorych wykazujących mało gwałtowny przebieg. Rozpoznanie mukowiscydozy należy brać pod uwagę u chorych po przebyciu niedrożności smółkowej i przedłużającej się żółtaczki noworodków; u chorych wykazujących cechy zespołu zaburzeń wchłaniania, z objawami takimi jak wypadanie odbytu, nawrotowe zapalenie oskrzeli i płuc, przewlekłe zapalenie zatok bocznych nosa, polipy nosa, palce pałeczkowate, marskość wątroby, kamica żółciowa [1] . Badaniem potwierdzającym rozpoznanie jest nadal stwierdzenie podwyższonego, powyżej 60 mmol/l, stężenia jonów chlorkowych w pocie.

Mimo że mukowiscydoza należy do stosunkowo częstych chorób, jest niekiedy pomijana w diagnostyce różnicowej patologii przewodu pokarmowego i układu oddechowego. Trudności w rozpoznaniu mukowiscydozy i błędnej interpretacji obrazu klinicznego ilustruje przedstawiony przypadek.

 

OPIS PRZYPADKU

 

U chłopca, obecnie 15-letniego, występowały od urodzenia stolce biegunkowe mimo karmienia piersią. Brak przyrostu masy ciała stał się przyczyną pięciotygodniowej hospitalizacji. Rozpoznano dystrofię, zakażenie układu moczowego i niedokrwistość niedobarwliwą. Po zastosowaniu pankreatyny uzyskano częściową normalizację stolców i chłopiec po ukończeniu 2 miesiąca życia (mż.) osiągnął urodzeniową masę ciała (3300 g). W 6 mż. przebył wirusowe zapalenie wątroby typu B oraz zapalenie płuc. Wtedy rozpoznano również zespół złego wchłaniania na podstawie objawów klinicznych, testu z d-ksylozą oraz zaniku kosmków w biopsji ssącej jelita cienkiego. Odtąd chłopiec pozostawał pod stałą kontrolą poradni gastroenterologicznej, leczony bez efektu dietą bezmleczną (do 15 mż.) i bezglutenową (do 15 roku życia). Utrzymywały się stolce biegunkowe, masa ciała w wieku niemowlęcym nie przekroczyła 3 centyla, a w okresie od 2 do 8 rż. utrzymywała się na poziomie 10 centyla. Badanie histologiczne bioptatu jelita cienkiego wykonane w 4 i 6 rż. wykazało zanik kosmków II/III. W stolcu stwierdzano bardzo liczne kuleczki tłuszczu. W 11 rż. wykazano obecność przeciwciał przeciwko endomysium.

Przewlekające się bóle brzucha, wymioty oraz obecność miękkiego, ruchomego, niebolesnego guza o rozmiarach 10×4 cm w prawym dole biodrowym były w 9 rż. wskazaniem do otwarcia jamy brzusznej: dystalny odcinek jelita krętego i kątnica wypełnione plastycznymi masami kałowymi przylegającymi do ścian jelit. Badanie histologiczne wycinka błony śluzowej kątnicy wykazało przewlekły stan zapalny.

Objawy ze strony układu oddechowego występowały od wczesnego dzieciństwa; zwracał uwagę przewlekły kaszel o zmiennym nasileniu, ale najintensywniejszy w godzinach rannych. Od 5 rż. rozpoznawano kilkakrotnie w ciągu roku zapalenie oskrzeli lub zapalenie płuc. Raz w miesiącu występowało zapalenie górnych dróg oddechowych; w 7 rż. usunięto przerośnięty migdałek gardłowy. W 6 rż. stwierdzono polipy nosa, a w zdjęciu RTG zacienienie zatok szczękowych. Polipy nosa usuwano siedmiokrotnie w okresie 9 lat. Alergiczne testy skórne powtarzane trzykrotnie w wieku 8-11 lat nie wykazały nadwrażliwości na podstawowe alergeny, jednak chory pozostawał pod opieką poradni laryngologicznej leczony z powodu alergicznego nieżytu nosa. W 15 rż. na podstawie wykonanego po raz pierwszy badania elektrolitów w pocie, wykazującego podwyższone wartości chlorków, oraz dotychczasowego przebiegu choroby rozpoznano u chłopca mukowiscydozę. W badaniu genotypu stwierdzono obecność jednej kopii mutacji deltaF508. W wyniku zastosowania skoncentrowanych preparatów enzymów trzustkowych w dawce 300 j. lipazy/kg mc. do posiłku głównego uzyskano zmniejszenie liczby stolców.

Przed miesiącem chłopca przyjęto do szpitala z powodu braku łaknienia, ogólnego osłabienia, wymiotów. Chory wykazywał cechy niewielkiego odwodnienia, demonstrował wilgotny kaszel przy braku zmian osłuchowych nad płucami. Zwracał uwagę przyspieszony odczyn opadania krwinek – 76/120, leukocytoza 11,0 G/l. Stwierdzono obecność antygenu HBs oraz przeciwciała anty-Hbe. Zastosowano leczenie augmentyną, uzyskując po 10 dniach zmniejszenie OB do 21/47 oraz obniżenie leukocytozy do 3,6 G/l.

Zdjęcie RTG klatki piersiowej pacjenta wykazało liczne zacienienia średnioplamiste w obszarach szczytowych obu płuc. W pozostałych obszarach obu płuc wzmożony rysunek okołooskrzelowy z nielicznymi drobnoplamistymi zacienieniami układającymi się wzdłuż przebiegu oskrzeli. Wnęki poszerzone i zagęszczone. Zdjęcie w warstwie tchawiczo-oskrzelowej wykazało cechy rozstrzeni oskrzeli w segmentach szczytowych oraz zacienienie ogniskowe o średnicy 2 cm w segmencie szczytowym prawym.

Podejrzewając gruźlicę, wykonano odczyn tuberkulinowy, określając jego rozmiar na 23×18 mm; rozmiar odczynu tuberkulinowego w 12 rż. wynosił 8 mm. Chłopiec był szczepiony BCG po urodzeniu i rewakcynowany w 3 i 7 roku życia. Nie ustalono styczności z gruźlicą. W badaniu popłuczyn żołądkowych z pięciu kolejnych dni nie stwierdzono mikroskopowo prątków gruźlicy. Rozpoczęto leczenie przeciwprątkowe INH, rifampicyną i pyrazynamidem, i po dziesięciu dniach przekazano chorego do naszego Instytutu.

W badaniu przedmiotowym przy przyjęciu wśród odchyleń od stanu prawidłowego, stwierdzono: wilgotny kaszel o miernym nasileniu z odkrztuszaniem niewielkiej ilości ropnej plwociny, niedobór wysokości i hiposteniczną budowę ciała (wzrost: 155 cm <3 centyla; mc.: 35 kg – 10 centyl masy należnej dla wysokości), słabo rozwinięty układ mięśniowy, palce pałeczkowate, pokrzywicze (?) uwypuklenie łuków żebrowych: w obu jamach nosa zaleganie treści śluzowo-ropnej i zawiązki polipów. Chłopiec oddawał rozwolnione stolce do kilku dziennie.

Powtórzono badanie stężenia elektrolitów w pocie, wykazując 113 mmol/l jonów chlorkowych. W badaniu genotypu potwierdzono obecność jednej kopii mutacji deltaF508; typu drugiej mutacji nie ustalono, wykluczając obecność 11 występujących najczęściej. USG jamy brzusznej wykazało wzmożonią echogeniczność wątroby oraz cechy zwłóknień w trzustce. Nie wykazano obecności przeciwciał antyendomyzjalnych. W posiewie plwociny wyhodowano naturalną florę górnych dróg oddechowych. Badanie spirometryczne nie wykazało zaburzeń wentylacji. Powtórne badanie popłuczyn żołądkowych nie wykazało prątków gruźlicy, tak w preparacie bezpośrednim, jak i w posiewach.

Bronchofiberoskopia (Olympus 3C20) wykonana w 4 dniu po przyjęciu wykazała zaleganie umiarkowanej ilości ropnej treści na tylnej ścianie tchawicy i w ujściach oskrzeli, zwłaszcza płata górnego płuca lewego. Błona śluzowa oskrzeli była przekrwiona i obrzęknięta. Celem uzyskania materiału do badania bezpośrednio z ogniska zapalnego wykonano płukanie obszaru oskrzelikowo-pęcherzykowego segmentu szczytowego prawego (obszar „nacieku” zapalnego widocznego na zdjęciu warstwowym), uzyskując w płynie popłuczyn drobne kłaczki treści ropnej. W posiewie stwierdzono wzrost licznych kolonii gronkowca złocistego; nie wykryto prątków gruźlicy.

Po pobraniu materiałów do badań bakteriologicznych kontynuowano dotychczasowe leczenie przeciwprątkowe. Kontrolne zdjęcie RTG klatki piersiowej wykonane po 3 tygodniach leczenia INH, RMP, PZA wykazało znaczną regresję zmian zapalnych. Wskaźniki zapalenia: OB, obraz białokrwinkowy, CRP, seromukoid nie wykazywały zaburzeń. Powtórzony po miesiącu kontrolny odczyn tuberkulinowy wynosił 11 mm, typ IV wg Palmera. Po 6 tygodniach zakończono leczenie RMP i PZA, kontynuując podawanie INH.

Przebieg choroby i wyniki badań dodatkowych stały się podstawą rozpoznania mukowiscydozy. Zastosowano leki mukolityczne oraz fizjoterapię oddechową. Zrezygnowano z diety bezglutenowej, wprowadzając dietę wysokokaloryczną z suplementacją witaminową. Zastosowano preparaty enzymów trzustkowych w dawce 1700 j. lipazy/kg mc. do posiłków głównych. Leczenie doprowadziło wkrótce do całkowitej normalizacji stolców, a w ciągu trzech tygodni uzyskano przyrost masy ciała o 3 kg.

 

OMÓWIENIE

 

Rozpoznanie mukowiscydozy u przedstawionego chorego ustalono dopiero w 15 rż. Na to opóźnienie wpłynęło kilka czynników. Rozpoznano celiakię pomimo wystąpienia nieprawidłowych stolców w pierwszych dniach życia, przed włączeniem glutenu do diety i pomimo braku poprawy klinicznej i histologicznej po wprowadzeniu diety bezglutenowej. Pominięto mukowiscydozę w diagnostyce różnicowej przewlekłej biegunki, pomimo częściowej poprawy jakości stolców po leczeniu pankreatyną. Pominięto mukowiscydozę w diagnostyce różnicowej nawracających polipów nosa, mimo że jest ona najczęstszą przyczyną polipów u dzieci. Rozpoznawano alergiczny nieżyt nosa przy braku uzasadnionych przesłanek klinicznych i laboratoryjnych cech alergii. Nie wykryto pałeczkowatych palców lub nie podejmowano prób wyjaśnienia ich przyczyny. Nie podjęto prób wyjaśnienia przyczyny przewlekłego kaszlu. W 9 rż. nie powiązano z mukowiscydozą epizodu tzw. ekwiwalentu niedrożności smółkowej, pomimo dość charakterystycznego przebiegu klinicznego i typowego obrazu śródpoperacyjnego.

Ze względu na dość łagodny przebieg mukowiscydozy u opisywanego chłopca najważniejszym następstwem opóźnienia właściwego leczenia jest upośledzony rozwój fizyczny oraz ograniczone rozstrzenie oskrzeli.

U podstaw błędnego rozpoznania gruźlicy płuc znajdowało się niewłaściwe odczytanie odczynu tuberkulinowego. Uznano go za pozakaźny (23 mm), ponieważ od ostatniego szczepienia BCG upłynęło 8 lat, a poprzedni odczyn przed trzema laty był o 15 mm mniejszy. Na tej podstawie rozpoznano zakażenie prątkiem zjadliwym. Rozmiar nacieku w powtórzonym po miesiącu odczynie wynosił 11 mm i był o 12 mm mniejszy, co przemawia za błędną oceną pierwszej próby – najprawdopodobniej zmierzono średnicę rumienia, a nie nacieku.

Przeciwko gruźlicy przemawiało szybkie ustąpienie zmian klinicznych i wykładników stanu zapalnego po nieswoistej antybiotykoterapii (augmentyna), szybka i zdecydowana regresja zmian radiologicznych w miąższu płucnym, brak wydalania prątków. Wstępny obraz radiologiczny był dość typowy dla mukowiscydozy, chociaż mógł sugerować gruźlicę naciekową. Ze względu na wcześniej rozpoczęte leczenie przeciwprątkowe i brak możliwości jednoznacznego wykluczenia gruźlicy, kontynuowano leczenie do czasu uzyskania ujemnych wyników badań bakteriologicznych oraz potwierdzenia błędu w ocenie odczynu tuberkulinowego. Rifampicyna działała jednocześnie jako skuteczny antybiotyk przeciwgronkowcowy. Po wykluczeniu gruźlicy kontynuowano chemioterapię zapobiegawczą INH według ogólnie przyjętych zasad. Ponieważ zarówno gruźlica u młodzieży, jak i mukowiscydoza są chorobami stosunkowo rzadkimi, koincydencja tych dwóch chorób jest bardzo mało prawdopodobna; może wystąpić 1 raz na 8 mln populacji w wieku od 15 do 19 lat, przy powszechnym w piśmiennictwie założeniu, że mukowiscydoza nie zmienia podatności na gruźlicę [2, 3] .

Rozpoznanie mukowiscydozy wymaga znajomości obrazu klinicznego i uwzględnienia tej choroby w diagnostyce różnicowej objawów ze strony przewodu pokarmowego i układu oddechowego. Oznaczenie stężenia elektrolitów w pocie metodą jontoforezy pilokarpinowej pozwala na pewne rozpoznanie choroby.

Andrzej Pogorzelski*, Jerzy Żebrak*, Michał Witt**
* Klinika Bronchologii i Mukowiscydozy Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc, Zespół Pediatryczny w Rabce
p.o. Kierownika Kliniki: dr n. med. J. Żebrak
** Zakład Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. n. med. J. Nowak

 

Piśmiennictwo

 

1. Żebrak J., Pogorzelski A.: Wybrane problemy mukowiscydozy. Polskie Towarzystwo Walki z Mukowiscydozą (materiały szkoleniowe), Rabka 1994

2. Smith M.J. i wsp.: Mycobacterial isolations in young adults with cystic fibrosis. Thorax, 1984; 39: 369-375

3. Wood R.E., Boat T.F., Doershuk C.F.: State of the art.: Cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis., 1976; 113: 833-876