AERUGEN szczepionka przeciwko zakażeniom Pseudomonas aeruginosa

 SZCZEPIONKA WYCOFANA Z PRODUKCJI

Najczęstszą przyczyną chorób płuc u pacjentów z mukowiscydozą są infekcje bakteriami Pseudomonas aeruginosa. Do tej pory zidentyfikowano u tych chorych 16 różnych serotypów (rodzajów) bakterii Pseudomonas aeruginosa, z czego 8 z nich odpowiada za 90 % zakażeń.

Aerugen jest skoniungowaną (złożoną) szczepionką przeciwko tym właśnie 8 serotypom bakterii Pseudomonas aeruginosa i egzotoksynie A – toksycznej substancji wytwarzanej przez bakterie. Szczepionka ta, w odróżnieniu od innych obecnie dostępnych w Polsce jest przygotowana specjalnie i wyłącznie dla pacjentów chorych na mukowiscydozę.

Mechanizm działania szczepionki polega na pobudzeniu produkcji przeciwciał z bardzo wysokim powinowactwem do bakterii Pseudomonas aeruginosa i egzotoksyny A, co znacznie zwiększa odporność i chroni pacjenta przed infekcją.

W badaniach klinicznych szczepionki Aerugen I i II fazy, wykazano bardzo dobrą tolerancję i bezpieczeństwo jak również wysoką immunogenność produktu. Przeprowadzono również badanie, oceniające skuteczność szczepienia na grupie 26 chorych w okresie 12 lat, porównując wyniki z grupą kontrolną. Badanie to wykazało, że 68% pacjentów otrzymujących systematycznie Aerugen nie miało infekcji. W tym samym okresie w grupie kontrolnej (nieszczepionej) u 72% pacjentów stwierdzono infekcję. (Publikacja ukazała się w indeksowanym czasopiśmie Pediatric Infectious Disease Journal w lipcu 2004 roku).

Obecnie Aerugen jest w trakcie ostatniej, III fazy badania klinicznego na grupie ponad 480 pacjentów, które zakończy się w 2006 roku, co pozwoli na uzyskanie rejestracji produktu.

Chcąc jednak dać szansę chorym, na zastosowanie szczepionki Aerugen przed uzyskaniem rejestracji, firma Orphan Europe wystąpiła do Komisji Europejskiej o przyznanie produktowi tzw. Orphan Drug Designation, który to uzyskała 11 Grudnia 2001 roku. Został on wprowadzony do Wspólnotowego Rejestru Sierocych Produktów Medycznych pod numerem EU/3/01/076.

Status ten nadawany jest lekom stosowanym w leczeniu rzadkich chorób, niemających odpowiedników i będących jedyną alternatywą dla ratowania zdrowia i życia pacjenta. Umożliwia to sprzedaż leku, na zasadzie tzw. Compassionate Use lub Named Patient Use (rodzaj indywidualnego importu docelowego) i na tej podstawie jest on obecnie dostępny i używany m in. w Hiszpanii, Austrii, Włoszech, Niemczech i na Węgrzech.

Firma Orphan Europe, która jest właścicielem licencji na ten produkt w Europie, wraz z producentem firmą Berna Biotech – Szwajcarskim Instytutem Surowic i Szczepionek (jeden z liderów w rozwoju i produkcji szczepionek) czynią starania, aby w jak najkrótszym czasie produkt ten zarejestrować.

Szczepionka Aerugen jest przeznaczona dla pacjentów powyżej 18 miesiąca życia (brak badań dotyczących bezpieczeństwa i immunogenności u pacjentów młodszych).

Schemat dawkowania:

Szczepienie domięśniowe
1 – dzień 0
2 – po 60 dniach
3 – po 12 miesiącach od dnia 0
4 i kolejne co 12 miesięcy

Cena 1 opakowania leku (1 szczepienie) – ok. 13 000 PLN (detaliczna dla pacjenta).

Dla zainteresowanych pacjentów oferujemy bezpłatne badanie surowicy określające aktualny stan infekcji Pseudomonas aeruginosa lub jej braku.

W tym celu proszę o przesłanie na adres poniżej, po wcześniejszej konsultacji z lekarzem prowadzącym pacjenta, ok. 2 ml surowicy, w dobrze zabezpieczonej próbówce wraz z danymi jak: imię i nazwisko, data urodzenia, data pobrania krwi i dane lekarza prowadzącego a także numer telefonu lub adres mailowy do wysłania wyników badania.

W Polsce produkt może być dostępny na zasadzie tzw. importu docelowego.

Warszawa, 16 Stycznia 2006 r.
Piotr Tołwiński
Medical Manager
Orphan Europe (Germany) GmbH
Przedstawicielstwo w Polsce
ul. Czereśniowa 98
02-456 Warszawa
Tel.: 22 863-86-01
Fax.:22 863-58-96

Dawkowanie leków

Ważniejsze leki stosowane w mukowiscydozie

Ważniejsze leki wziewne

Nazwa preparatu
Dawka jednorazowa
Liczba dawek na dzień

MUCOSOLVAN
– ambroksol; 0,75% roztwór; 1 ml = 7,5 mg
1-2 ml po rozpuszczeniu w 0,9% NaCl
2-3

MISTABRON
– mesna; 20% roztwór, ampułki po 3 ml
5-10% roztwór po rozpuszczeniu w równej lub dwukrotnie większej objętości 0,9% NaCl
2-3

MUKOMYST
– 20% roztwór; ampułki po 5 ml
5-10% roztwór po rozpuszczeniu w równej lub dwukrotnie większej objętości 0,9% NaCl
2-3

PULMOZYME
– ampułki po 2,5 mg w 2,5 ml
1 ampułka, bez rozcieńczania tylko inhalatory dyszowe
1

ATROVENT
– bromek ipratropium 0,025% roztwór; 10 kropli = 0,25 mg
do 14 r.ż. 0,1-0,25 mg
>14 r.ż. 0,1-0,5 mg
3-4

ATROVENT
– bromek ipratropium aerozol dozowany; 1 dawka 0,02 mg
1-2 wdechy
3-4

BERODUAL
– roztwór; 1 ml = 0,5 mg fenoterolu i 0,25 mg bromku ipratropium
0,5-1,0 ml
4

BERODUAL
– aerozol; 1 dawka 0,02 bromku ipratropium i 0,05 mg fenoterolu
1-2 wdechy
3

BEROTEC
– fenoterol; aerozol dozowany; 1 dawka 0,2 mg
1-2 wdechy
3-4

SALBUTAMOL– aerozol dozowany; 1 dawka 0,1 mg
1-2 wdechy
3-4

Antybiotyki stosowane dożylnie
w leczeniu zaostrzeń oskrzelowo-płucnych

Antybiotyk
Dawka dobowa na kg masy ciała [mg]
Liczba dawek na dobę
Aktywność przeciwbakteryjna

gentamycyna, tobramycyna, netilmycyna
10-20
1-3
P.a., S.a., H.i.

amikacyna
25-30
1-3
P.a., S.a., H.i.

azlocylina, mezlocylina, piperacylina
500-600
4-6
P.a., H.i.

karbenicylina, tikarcylina
400-750
4-6
P.a., H.i., S.a.

tikarcylina +klawulanian
400-750
4-6
P.a., H.i., S.a.

ampicylina +sulbaktam
150
4
S.a., H.i.

amoksycylina +klawulanian
150
4
S.a., H.i.

ceftazydym
200-300
3-4
P.a., P.c., H.i.

cefsulodyna
200-250
3-4
P.a., H.i.

cefuroksym
150-200
3
S.a.. H.i.

imipenem / cilastatyna
50-100
4
P.a., S.a., H.i.

ciprofloksacyna
10-25
4
P.a., S.a., H.i.

aztreonam
150-200
4
P.a., H.i.

chloramfenikol
40-60
4
P.c., H.i.

klindamycyna
40-80
3-4
S.a.

wankomycyna
30-40
2
S.a.

kotrimoksazol
80-120
304
P.c., S.a., H.i., P.a.

P.a. – Pseudomonas aeruginosa,
P.c. – Pseudomonas cepacia,
S.a. – Staphylococcus aureus,
H.i. – Haemophilus influenzae

Antybiotyki stosowane w leczeniu doustnyum
zaostrzeń oskrzelowo-płucnych

Antybiotyk
Dawka dobowa na kg masy ciała [mg]
Liczba dawek na dobę
Aktywność przeciwbakteryjna

amoksycylina
50-100
3
S.a., H.i.

amoksycylina +klawulanin
50-100
3
S.a., H.i.

kloksacylina
50-100
4
S.a.

cefuroksym
25-50
2
S.a., H.i.

cefaklor
25-50
3
S.a., H.i.

ciprofloksacyna
20-40
2-3
P.a., S.a., H.i.

kotrimoksazol
80-120
2
P.c., S.a., H.i., P.a.

klindamycyna
20-30
4
S.a.

erytromycyna
25-50
4
S.a.

doksycylina
2-5
4
H.i., P.c.

chloramfenikol
50-100
4
P.c., H.i., S.a.

rifampicyna
15
2
P.c., S.a., H.i.

P.a. – Pseudomonas aeruginosa,
P.c. – Pseudomonas cepacia,
S.a. – Staphylococcus aureus,
H.i. – Haemophilus influenzae

Antybiotyki podawane w nebulizacji

Antybiotyk
Dawka jednorazowa (2)
Liczba dawek na dobę
Aktywność przeciwbakteryjna

gentamycyna
40-160 mg
2-4
P.a., S.a., H.i.

tobramycyna
80-600 mg
1-4
P.a., S.a.. H.i

kolistyna
0,5-2,0 mln j.
2-3
P.a., H.i.

ceftazydym(1)
1000 mg
1-2
P.a., S.a., H.i.

karbenicylina(1)
1000
1-2
P.a., H.i.

P.a. – Pseudomonas aeruginosa,
P.c. – Pseudomonas cepacia,
S.a. – Staphylococcus aureus,
H.i. – Haemophilus influenzae

(1) inaktywacja przy jednoczesnym stosowaniu z aminoglikozydami
(2) rozpuścić w 4-5 cm 3 i inhalować przez 15 minut

Leczenie preparatami enzymów trzustkowych

Mukowiscydoza jest choroba wielonarządowa choć dotychczas powszechnie kojarzono ją przede wszystkim z ciężkimi powikłaniami ze strony płuc. Rzeczywiście u wszystkich pacjentów z tą chorobą jej ekspresja płucna występuje w większym lub mniejszym stopniu. Nadal jednak zbyt często zapomina się o znaczeniu jakie ma dla pacjenta jego stan odżywienia oraz cała gama powikłań mogących wystąpić ze strony układu pokarmowego, zaczynając od przełyku, a na odbycie kończąc. Mogą one dotyczyć również wątroby, pęcherzyka żółciowego, trzustki i ślinianek.

U chorych na mukowiscydozę prawidłowe żywienie uznawane jest od kilku lat za jedną z zasadniczych form leczenia, wpływającą prognostycznie na przebieg choroby, a przede wszystkim na sprawność i wydolność układu oddechowego. U chorych na mukowiscydozę (zwłaszcza w stanach niewyrównania, w okresie zakażenia układu oddechowego, przy towarzyszącym uporczywym kaszlu lub gorączce) dochodzi do ujemnego bilansu energetycznego, na skutek zarówno utraty energii (z kałem i plwociną), jak również zwiększonego zapotrzebowania na dodatkowa, wzmożoną pracę mięśni oddechowych i ich zwiększony metabolizm. Do ujemnego bilansu energetycznego prowadzi w tych przypadkach dodatkowo niedostateczne spożycie pokarmów, jako wynik obniżonego łaknienia. Wykorzystanie wszystkich składników pokarmowych (białek, tłuszczów, węglowodanów) z pożywienia jest ograniczone z powodu niedostatecznego wydzielania enzymów trzustkowych w układzie pokarmowym, a przede wszystkim w trzustce. W następstwie tych zmian, związanych z upośledzonym trawieniem i niedostatecznym wchłanianiem wszystkich składników odżywczych, a także zbyt szybkim przechodzeniem treści pokarmowej przez przewód pokarmowy, towarzyszącymi bólami brzucha, wzdęciami i obfitymi stolcami tłuszczowymi („diabelskie koło” energetyczne), dochodzi do niedożywienia objawiającego się niedoborami masy i wysokości ciała, ogólnym osłabieniem, apatią i pogorszeniem funkcji płuc. Skuteczność leczenia i utrzymania kondycji fizycznej chorego, a także uzupełnienia niedostatecznej funkcji, szczególnie trzustki, zależy więc zarówno od możliwości zwiększonego spożycia odpowiednich, pełnowartościowych produktów spożywczych. jak również od jednoczesnego, zgodnego z obowiązującymi zasadami podawania preparatów enzymów trzustkowych i właściwej do wieku suplementacji (uzupełniania) witamin rozpuszczalnych w tłuszczach: A, D, E i K.

By zapewnić wyżej opisane zasady leczenia żywieniowo-enzymatycznego chorych na mukowiscydozę należy zdać sobie sprawę z tego, że zaburzenia wchłaniania występujące u ok. 80-90% chorych spowodowane są tzw. niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki i ona przede wszystkim powinna zostać uzupełniona. Do niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki w przebiegu mukowiscydozy dochodzi w następstwie gromadzenia się w obrębie układu przewodów wyprowadzających sok trzustkowy (stanowiący produkt czynności zewnątrzwydzielniczej narządu, a w jego skład wchodzi woda. elektrolity. dwuwęglany i enzymy trawiące białka. zwane protezami. trawiące węglowodany, zwane amylazą i trawiące tłuszcze, zwane lipazą) gęstego, lepkiego śluzu. W wyniku tej blokady rozpoczyna się autoliza (samoniszczenie) komórek gruczołowych i zanik miąższu trzustki (on to właśnie produkuje prawidłowy sok trzustkowy) z zastępowaniem tkanki gruczołowej przez tkankę włóknistą co doprowadza do niewydolności narządu. Stopień upośledzenia zewnątrzwydzielniczej czynności trzustki jest różny i przyjmuje się, że u około 10-20% chorych może nie doprowadzać do klinicznego ujawnienia się niedoborów odżywienia. Jednak wiadomo również, że nieprawidłowo, lub niewystarczająco uzupełnianie niedobory enzymatyczne występujące w przebiegu choroby doprowadzać mogą z wiekiem do ujawnienia się, utajonego wcześniej, uszkodzenia trzustki. Wychodząc z tego punktu widzenia przyjąć należy, że wszyscy chorzy na mukowiscydozę. także niemowlęta (już u nich stwierdzić można zmniejszenie objętości produkowanego soku trzustkowego), wymagają wczesnego i dokładnego badania, zarówno w celu dokonania oceny stopnia uszkodzenia czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki, jak również dobrania odpowiedniej ilościowo i jakościowo suplementacji enzymatycznej. Tak więc raz jeszcze należy podkreślić, że niewydolność zewnatrzwydzielnicza trzustki może występować już od chwili narodzin dziecka z mukowiscydozą (opisywano także zmiany u płodów) i jest nieodłączną składową procesu chorobowego.

Z klinicznego punktu widzenia – w następstwie niedoborów trzech grup enzymów produkowanych przez komórki trzustki, a także redukcji objętości i spadku wyrzutu dwuwęglanów. uniemożliwiających aktywację enzymów w dwunastnicy (wyjątek stanowi amylaza), dochodzi do zespołu zaburzonego wchłaniania przede wszystkim tłuszczów i białek, przy czym stopień jej nasilenia bywa niezwykle różnorodny. Zespół może występować w postaci obrzękowej u niemowlęcia, aż do uporczywej biegunki tłuszczowej w wieku późniejszym, czy też mieć charakter objawów selektywnego niedoboru substancji metabolicznych np. niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych. W tym ostatnim przypadku w obrazie klinicznym dominują złuszczające zmiany skórne, podatność na zakażenia. trombocytopenia, oraz opóźnienie rozwoju. W przypadku niedoboru witaminy K spotkać się możemy z objawami skazy krwotocznej. Anoreksja i spadek masy ciała – będące inną postacią kliniczną mukowiscydozy przebiegać mają według ostatnich badań ze znacznym wzrostem stężenia cytokin. Także te dwa objawy wymagają między innymi zdecydowanego leczenia preparatami enzymów trzustkowych.

Podstawą leczenia opisanych wyżej zaburzeń trawienia i wchłaniania występujących w grupie chorych na mukowiscydozę jest, obok leczenia żywieniowego, właściwe stosowanie substytucyjne preparatów enzymów trzustkowych. Ażeby terapia tymi enzymami była efektywna, stosowane preparaty farmaceutyczne muszą spełniać następujące warunki: być odporne na działanie kwasu solnego, zawierać mikrosfery o średnicy nie większej niż 1,7 mm, zawierać wysoką koncentrację enzymów zarówno w pojedynczej mikrosferze jak i w całej kapsułce, oraz posiadać postać odpowiednio dobraną do wieku. Niezwykle ważnym warunkiem jest także ten, by mikrosfery miały zdolność do równomiernego mieszania się z miazgą pokarmową i nie zawierały w swoim składzie substancji toksycznych, którym przypisywane jest wywoływanie niepożądanych, niebezpiecznych objawów ubocznych (np. włókniejąca kolonopatia). Tak spreparowane mikrosfery mogą być podawane bez kapsułki, co umożliwia stosowanie ich u najmłodszych dzieci, w tym także niemowląt. Na rynku polskim warunki takie, gwarantujące możliwie maksymalne bezpieczeństwo terapeutyczne, spełnia jedynie preparat Kreon. W Polsce prawie wszyscy chorzy na mukowiscydozę, u których stwierdza się wydalanie tłuszczów z kałem powyżej 5g/dobę, wymagają leczenia uzupełniającego w postaci systematycznego podawania enzymów trzustkowych.

Ogólnie przyjąć należy, że dobowa dawka enzymów powinna być dobierana indywidualnie nie tylko na podstawie oceny ilości i rodzaju (tłuszcze wolne. tłuszcze obojętne) wydalanych z kałem kwasów tłuszczowych, ale także w oparciu o ocenę objawów klinicznych. Za wystarczające w tym względzie pokrycie zapotrzebowania enzymatycznego należy przyjąć następujące kryteria.

  • ustępowanie lub brak wzdęć i bólów brzucha,
     
  • zmniejszenie liczby stolców (mniej niż 3 na dobę),
     
  • normalizacja stolców (bez oleistego wyglądu, uformowane, bez niestrawionych resztek pokarmowych),
     
  • ustępowanie objawów osłuchowych wzmożonej perystaltyki jelit,
     
  • tendencja do przyrostu masy i wysokości ciała.
     

Ze względu na znaczne różnice indywidualne co do wielkości wymaganej suplementacji enzymatycznej pamiętać należy o możliwości utrzymywania się u chorych na mukowiscydozę objawów zespołu złego wchłaniania pomimo stosowanego leczenia. Stan ten wymaga zwykle, choć nie zawsze, zwiększenia dawki enzymów. Ogólnie przyjąć należy za górną granicę bezpiecznego dawkowania wielkość 2500 j FIP lipazy/kg masy ciała/posiłek. Konieczność przekroczenia tej dawki, m.in. z uwagi na osobniczą wrażliwość, ale także z przyczyn dietetycznych, nie stosowanie zalecanych dawek, kwaśne środowisko jelitowe, czy współistniejące choroby przewodu pokarmowego wymaga każdorazowo decyzji lekarza leczącego. Według ostatnio obowiązujących norm przyjmuje się, że w wybranych przypadkach można zwiększyć dawkę lipazy do 6000 tys. j. FIP lipazy/kg m.c./posiłek, jednak wyłącznie pod kontrolą lekarza i ze szczególnym zwróceniem uwagi (wykonywanie USG) na możliwość wystąpienia niezwykle groźnego powikłania w postaci kolonopatii włókniejącej. Poprawę skuteczności uzupełniającego leczenia enzymami trzustkowymi uzyskać można stosując dodatkowo leki z grupy HZ blokerów czy dwuwęglany, a także niekiedy aminokwas taurynę.

Stosowany zwykle u chorych na mukowiscydozę podstawowy schemat leczenia uzupełniającego niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki zakłada następujące dawkowanie enzymów, obliczane według aktywności lipazy:

dzieci:
500 – 1500 j. FIP lipazy/kg m.c./posiłek główny, lub
2000 – 6000 j. FIP lipazy/kg m.c./dobę (przy założeniu 4 posiłków na dobę)

 

maksymalnie: 2500 j. FIP lipazy/kg m.c./posiłek,
lub 10 000 j. FIP lipazy/kg m.c./dobę

 

dzieci do przekąsek powinny spożywać dodatkowo po około 500-750 j. FIP lipazy/kg m.c/posiłek.

u niemowląt
stosować należy początkowo 2000-4000 j. FIP lipazy na każde 120 ml mieszanki mlecznej lub jedno karmienie piersią.

u dzieci do 4 r.ż.
leczenie rozpoczyna się zwykle od dawki 1000 j. FIP lipazylkg m.c./posiłek główny. natomiast u dzieci powyżej 4 r.ż. rozpoczyna się od dawki o połowę mniejszej

u osób dorosłych
rutynowo podaje się dawkę 400-500 j. FIP lipazy/kg m.c./posiłek główny, a dawki o połowę mniejsze do każdej przekąski: za minimum przyjmuje się dawkę 30 000 j. FIP lipazy/posiłek (u człowieka dorosłego zdrowa trzustka może wydzielać do ok. 600 tys. j. FIP lipazy na dobę).

 

u osoby dorosłej także nie należy przekraczać dawki maksymalnej
10 000 j. FIP lipazy/kg m.c./dobę

 

Preparaty enzymatyczne należy podawać tuż przed posiłkiem i w czasie jego trwania dlatego, żeby wymieszały się dobrze z miazgą pokarmową w żołądku i razem z nią (w tym samym czasie) przeszły do dwunastnicy i do dalszych odcinków jelita cienkiego. Pamiętać należy. że kapsułki preparatów enzymatycznych można otwierać, a zawartość w postaci mikrosfer wysypywać i dzielić na wymagane porcje po to, by np. móc je podawać już niemowlętom i małym dzieciom. W tych przypadkach mikrosfery należy wymieszać z niewielką ilością soku owocowego lub pokarmu o kwaśnym lub obojętnym odczynie Podawać je można także z tartym jabłkiem. dżemem lub jakimś przecierem owocowym. Mikrosfer nie należy mieszać z mlekiem, ze względu na jego zasadowość. Mikrosfer nie wolno kruszyć lub rozgryzać. W niemieckiej strefie kulturowej podaje się je niemowlętom na wilgotnym smoczku, a niekiedy nawet na wilgotnym palcu matki, który niemowlę następnie ssie.

Preparaty enzymów trzustkowych powinny być przechowywane w temperaturze pokojowej w suchym i ciemnym miejscu.

Z uwagi na wystąpienie w ostatnich latach nowego powikłania w obrębie przewodu pokarmowego o nazwie kolonopatii włókniejącej i na doniesienia o związku tego powikłania z zastosowaniem wysokoaktywnych enzymów trzustkowych (choć nie tylko), posiadających w otoczce mikrosfer toksyczne substancje (polimery kwasu metakrylowego), a niekiedy mających średnicę większą od 2 mm lub występujących w postaci mikrotabletek, lekarze na całym świecie zwrócili szczególną uwagę na sposoby zapobiegania temu powikłaniu. Opracowano zasady stosowania enzymów trzustkowych mające zmniejszyć ryzyko tego powikłania.

Rodzicom polskich chorych na mukowiscydozę podajemy do wiadomości te zasady, które zostały dodatkowo przez Polską Grupę Roboczą Mukowiscydozy zaadaptowane do warunków i sytuacji leczniczej panującej na rynku farmaceutycznym w Polsce, z uprzejmą prośbą o ich przestrzeganie.

ZASADY STOSOWANIA ENZYMÓW TRZUSTKOWYCH

1. Dawka enzymów winna być dostosowana do zalecanej wielkości dobowego spożycia pokarmu, którą należy uzupełnić o płyny hyperkaloryczne (np. Nutridrink), a w przypadku braku ich skuteczności należy rozważyć celowość wprowadzenia h2 blokerów i/lub preparatów kwasów żółciowych (np. UDCA).

2. Należna dawka enzymów powinna być podawana w czasie trwania całego posiłku w następujący sposób: pierwsza partia na jego początku, druga – zależnie od wielkości posiłku i apetytu – w połowie lub na jego końcu.

3. Dopuszcza się możliwość otwierania kapsułek z zachowaniem warunków podania mikrosfer z sokiem, herbatą lub wodą, a unikaniem płynów o zasadowym odczynie (enzymów nie można podawać z mlekiem).

4. Pamiętać należy, że podawanie łącznie z enzymami leków przyspieszających opróżnianie żołądka i skracających czas pasażu jelitowego może zmienić ich skuteczność (obniżyć w dwunastnicy, a niebezpiecznie zwiększyć w okrężnicy).

5. Nie należy przekraczać dobowej dawki 10 tys. j. FIP lipazy/kg m.c.

6. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia powikłania w postaci zwężenia jelita grubego stosować należy, zwłaszcza u dzieci poniżej 15 r.ż.. preparaty nie zawierające w swoim składzie polimerów kwasu metakrylowego. Aktualnie na polskim rynku warunki takie spełnia jedynie Kreon i Kreon 25 000.

7. Zmiana fabrykatu preparatu enzymatycznego lub dawki enzymów u chorego na mukowiscydozę może nastąpić wyłącznie po konsultacji z lekarzem leczącym.

Wprowadzenie nowoczesnych preparatów enzymów trzustkowych w postaci mikrosfer o odpowiedniej średnicy, zapewniającej równoległy z pokarmem transport do dwunastnicy (fizjologiczne miejsce działania enzymów trzustkowych) oraz pokrytych nietoksycznymi otoczkami odpornymi na działanie kwasu solnego pozwoliło na dokonanie ogromnego postępu w zakresie zwalczania niedożywienia związanego z zaburzeniem trawienia i wchłaniania w przebiegu mukowiscydozy. Nie uchroniło nas jednak od bolesnej lekcji, jaka jest ujawnienie się nowego powikłania w postaci kolonopatii zwężającej.

Dlatego też tak ważną rolę w zwiększeniu skuteczności leczenia, a także w prowadzeniu rozumnej profilaktyki ewentualnego powikłania, odegrać może świadomość rodziców chorych na mukowiscydozę, związana z dokonaniem prawidłowego wyboru preparatu enzymów trzustkowych. Autorowi niniejszego opracowania wydaje się, że tak właśnie skonstruowany jego główny cel zostanie, dzięki życzliwości i zrozumieniu rodziców osiągnięty dla dobra ich chorych dzieci.

Biuletyn „Mukowiscydoza” Nr 9 – 1997
str. 3-11
prof. dr hab. Wojciech Cichy
Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych Instytutu Pediatrii AM w Poznaniu
tytuł: Leczenie mukowiscydozy preparatami enzymów trzustkowych: zasady i zagrożenia

Dodatkowe podawanie beta-karotenu

Chorzy na mukowiscydozę mają łagodniejsze zaostrzenia przewlekłej choroby płuc jeżeli mają prowadzoną suplementację wysokimi dawkami beta-karotenu.

Dr I. Eichler i współpracownicy z Dziecięcego Szpitala Uniwersyteckeigo w Wiedniu przeprowadzili randomizowane badanie 13 chorych na mukowiscydozę, którzy przez trzy miesiące otrzymywali suplementację beta-karotenu w dawce 1 mg/kg masy ciała na dzień (maksymalna dawka 50 mg). Na następne trzy miesiące Dawkę zmniejszano do 10 mg na dzień. Jedenastu chorych zostało zakwalifikowanych do grupy otrzymującej przez 6 miesięcy placebo.

Badacze w styczniowym numerze medycznego pisma „Thorax” z 2001 roku donoszą, że u chorych otrzymujących beta-karoten znamiennie zwiększa się stężenie tej substancji w surowicy ze średnio 0,08 do 0,56 mikromoli na litr. Kiedy dawkę zmniejszano, stężenie w surowicy obniżało się do średnio do 0,32 mikromoli na litr. Badacze stwierdzili, że „normalizacja stężenia beta-karotenu w surowicy jest możliwa do uzyskania i utrzymania tylko przy stosowaniu wysokich dawek – 1 mg/kg na dzień”.

W czasie trzymiesięcznego okresu poprzedzającego rozpoczęcie badań chorzy, którym potem podawano beta-karoten, wymagali średnio 14,5 dnia antybiotykoterapii zaostrzeń płucnych. Ten czas obniżył się do 9,8 dnia w okresie przyjmowania wysokich dawek beta-karotenu i do 10,5 przy stosowaniu mniejszych dawek.

W grupie chorych otrzymujących placebo w tych samych okresach średni czas antybiotykoterapii wynosił odpowiednio 10,5, 24,8 i 18,5 dnia. Grupa dr Eichler'a stwierdziła, że różnice pomiędzy grupą chorych otrzymujących beta-karoten a grupą otrzymującą placebo były znamienne statystycznie. U żadnego chorego nie stwierdzono objawów zażółcenia skóry ani cech toksyczności retinolu.

Badacze dodają, że zwykła suplementacja retinolu, alfa-tokoferolu i askorbinianu prowadzona u chorych na mukowiscydozę nie może skutecznie obniżyć podwyższonej peroksydacji lipidów stwierdzanej w tej chorobie. Natomiast wysokie dawki beta-karotenu dają zmniejszenie markerów peroksydacji lipidów do wartości stwierdzanych u zdrowych ludzi.

Thorax 2001;56:48-52
tytul: Dodatkowe podawanie beta-karotenu łagodzi zaostrzenia płucne u chorych na mukowiscydozę

TOBI – nowa postać starego leku

Antybiotyki aminoglikozydowe są często stosowane dożylnie, rzadziej domięśniowo, do leczenia zapaleń płuc i oskrzeli u chorych na mukowiscydozę. Ich dużą zaletą jest silne działanie bakteriobójcze na trzy gatunki bakterii, najczęściej wywołujące te zapalenia: pałeczk

ę ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa), gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus), pałeczkę grypy (Haemophilus influenzae).

Do tej grupy antybiotyków należą:

  • gentamycyna,
  • amikacyna (Biodacyna),
  • tobramycyna (Brulamycin, Nebcin)
  • netilmycyna (Netromycin)

Ze względu na dość łatwe nabywanie odporności przez bakterie zaleca się u chorych na mukowiscydozę stosowanie aminoglikozydów w skojarzeniu z drugim antybiotykiem z innej grupy. Dwulekowa antybiotykoterapia jest skuteczniejsza i zmniejsza szanse na powstanie oporności bakterii na leki.

Jak każdy lek, tak i aminoglikozydy mogą wywoływać różnorodne działania niepożądane. Objawy uboczne zdecydowanie częściej i w większym nasileniu pojawiają się przy dożylnym lub domięśniowym podawaniu tej grupy leków. Do najpoważniejszych działań ubocznych należą:

  • uszkodzenie słuchu (szum w uszach, upośledzenie słuchu, głuchota),
  • uszkodzenie narządu równowagi (zawroty głowy),
  • uszkodzenie nerek (niewydolność nerek),
  • uszkodzenie płodu (w przypadku podawania kobiecie w ciąży)

Na szczęście, te poważne powikłania występują bardzo rzadko. Leczenie amino-glikozydami chorych na mukowiscydozę daje im zdecydowanie więcej korzyści, niż szkód, wielokrotnie ratując życie i przywracając zdrowie.

INHALACJE Z ANTYBIOTYKÓW

Alternatywną do dożylnej drogą podawania antybiotyków, zwłaszcza kolistyny i aminoglikozydów, są inhalacje. Tylko niewielka ilość antybiotyku podanego wziewnie wchłania się z układu oddechowego do krwiobiegu. Dzięki temu najwyższe stężenie antybiotyku osiągane we krwi jest znacznie niższe po inhalacji niż po podaniu dożylnym tej samej dawki leku. Z tego powodu wziewna antybiotykoterapia wiąże się ze znacznie mniejszym prawdopodobieństwem wywołania poważnych objawów ubocznych. Dodatkową zaletą inhalacji jest osiąganie wysokiego stężenia leku w miejscu zakażenia, czyli u chorych na mukowiscydozę w oskrzelach.

Wziewna antybiotykoterapia chorych na mukowiscydozę jest stosowana od wielu lat. Najlepsze efekty uzyskuje się u chorych przewlekle zakażonych pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa). Inhalacje z tobramycyny lub kolistyny wykonywane przez wiele miesięcy, a nawet lat, prowadzą do zmniejszenia szybkości postępu zmian oskrzelowo-płucnych, wolniejszego tempa pogarszania wskaźników spirometrycznych, zmniejszenia częstości leczenia szpitalnego. Poniżej podano zwykle stosowane w mukowiscydozie dawki wziewnych antybiotyków. Wybór dawki zależy od wieku i stanu chorego, długości planowanego leczenia i wrażliwości bakterii.

Zasady dawkowania antybiotyków, podawanych w nebulizacji chorym na mukowiscydozę

 

antybiotyk
dawka jednorazowa*
liczba dawek na dobę
aktywność przeciwbakteryjna

gentamycyna
40-320 mg
2-4
P.a., S.a., H.i.

tobramycyna
80-600 mg
1-4
P.a., S.a., H.i.

kolistyna
0,5-2,0 mln j.
2-3
P.a., H.i.

* rozpuścić w 4-5 cm 3 wody destylowanej lub 0,9% NaCl i inhalować przez 15 minut

P.a. – Pseudomonas aeruginosa,
S.a. – Staphylococcus aureus,
H.i. – Haemophilus influenzae

Do leczenia inhalacyjnego zdecydowanie rzadziej wykorzystuje się amikacynę i netilmycynę. Niestety wziewna antybiotykoterapia jest dla chorego kosztowna. Poniżej zamieszczono zestawienie 30-dniowych kosztów typowego leczenia (wg cen z 25 września 2000 r. – apteka „Pod Gwiazdą” w Rabce). Są to tylko koszty zakupu antybiotyków. Koszty rzeczywiste są oczywiście większe (rozpuszczalnik do leku, zużycie inhalatora i energii elektrycznej, środki dezynfekcyjne, itp.).

Koszty miesięcznej antybiotykoterapii wziewnej

 

antybiotyk
dawkowanie na dobę
odpłatność
koszt dla pacjenta

gentamycyna
2 x 160 mg
30%
36

tobramycyna
2 x 160 mg
50%
420

kolistyna
2 x 1,0 mln j.
100%
510

Wielokrotne, powtarzane od kilku lat wystąpienia Polskiego Towarzystwa Walki z Mukowiscydozą, Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy i Fundacji „Matio” do Ministerstwa Zdrowia o wprowadzenie kolistyny i tobramycyny na listę leków dostępnych dla chorych na mukowiscydozę bezpłatnie, jak dotąd nie dały żadnego efektu.

DZIAŁANIA UBOCZNE INHALACJI

Jak wspomniano powyżej, wziewne podawanie antybiotyków powoduje rzadsze występowanie poważnych objawów ubocznych. Nawet wielomiesięczne, wziewne podawanie tobramycyny nie daje istotnych objawów nefrotoksycznych lub ototoksycznych. Jednak inhalacje mogą wywoływać inne powikłania. Najczęściej występujące objawy niepożądane to:

  • chrypka,
  • duszność.

Szczególnie ważnym powikłaniem jest skurcz oskrzeli prowadzący do utrudnienia oddychania i duszności. U części chorych podanie leków rozszerzających oskrzela (Berotec, Salbutamol, Berodual) przed inhalacją z antybiotyku zapobiega duszności i umożliwia kontynuację leczenia. Jednak część chorych, ze względu na znaczną duszność, nie może kontynuować inhalacji z antybiotyku.

Do niedawna nie istniał żaden preparat antybiotyku przygotowany do podawania w inhalacji. Stosując gentamycynę, tobramycynę czy kolistynę wykorzystywano i wykorzystuje się nadal postaci tych leków przygotowane do podawania dożylnego. Zawartość fiolki z lekiem zamiast wstrzykiwać do żyły, wlewa się do nebulizatora.

Udowodniono, że takie postępowanie daje dobre efekty lecznicze. Niestety, leki przygotowane do podawania dożylnego zawierają, oprócz substancji czynnej, np. antybiotyku, również niewielkie ilości substancji utrwalających i stabilizujących właściwy lek. Jedną z takich substancji jest fenol. Jego ilość zawarta w fiolce jest niewielka i podana dożylnie wraz z lekiem jest obojętna dla organizmu i nie powoduje działań niepożądanych. Natomiast ta sama ilość fenolu podana wziewnie jest uważana za dość dużą. Przy podawaniu wyższych dawek antybiotyków wziewnie ilość wdychanego fenolu osiąga wielkość uznaną za granicę bezpieczeństwa dla pracowników zakładów chemicznych narażonych na wdychanie fenolu. Może być to jedną z przyczyn nietolerancji leczenia wziewnego.

Pierwszym na świecie preparatem antybiotyku przygotowanym do podawania drogą inhalacji jest TOBI – wziewna tobramycyna.

BADANIA KLINICZNE

Przed zarejestrowaniem TOBI przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy. Były one randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone przez 24 tygodnie metodą podwójnie ślepej próby w podobnych grupach chorych, w 69 ośrodkach leczenia mukowiscydozy w USA. Badaniami objęto 520 chorych na mukowiscydozę zakażonych przez P. aeruginosa, w wieku od 6 do 63 lat, z wartościami wskaźnika FEV1 pomiędzy 25 a 75%. 258-osobowa grupa leczona TOBI otrzymywała lek w powtarzanych cyklach: 28 dni podawania leku / 28 dni bez leku. Z badań wykluczono chorych z zaburzeniami czynności nerek, młodszych niż 6 lat, zakażonych przez B. cepacia. Jako placebo wykorzystano roztwór 0,9% NaCl (soli fizjologicznej) z dodatkiem 1,25 mg chininy, która dawała podobny smak jak roztwór TOBI. Obie grupy chorych poza testowanymi inhalacjami były leczone w typowy sposób. 77% pacjentów otrzymywało Pulmozyme.

W obu badaniach wykazano znaczącą poprawę czynności płuc u chorych otrzymujących TOBI. W pierwszym badaniu wykazano wzrost FEV1 o 11% względem wartości stwierdzanych przed rozpoczęciem leczenia. U chorych otrzymujących placebo nie stwierdzono zmian w FEV1. W drugim badaniu wzrost FEV1 wynosił 7%, a w grupie placebo stwierdzano spadek o 1%.

W obu badaniach wykazano znaczące obniżenie liczby P. aeruginosa w posiewach plwociny w czasie stosowania leku. W 28-dniowych okresach przerwy w podawaniu TOBI stwierdzano wzrost liczby bakterii do wartości wyjściowej. Jednak obniżenie liczby bakterii w każdym kolejnym cyklu leczenia było coraz mniejsze.

Chorzy leczeni TOBI byli hospitalizowani średnio przez 5,1 dnia w porównaniu do 8,1 dnia w grupie placebo. Średni czas dożylnej antybiotykoterapii przeciwko P. aeruginosa wynosił w obu grupach odpowiednio 9,7 i 14,1 dnia. W czasie 6 miesięcy badań leczenie dożylne otrzymało 40% chorych otrzymujących TOBI i 53% otrzymujących placebo.

Związek pomiędzy wynikami badań lekowrażliwości bakterii prowadzonych in vitro a skutecznością kliniczną jest niejasny. Jednak u czterech chorych zakażonych bardzo opornymi na tobramycynę szczepami P. aeruginosa (MIC>128 g/ml) nie doszło do poprawy FEV1 ani do zmniejszenia liczby bakterii w plwocinie.

Podawanie TOBI przez 6 miesięcy badań nie zmieniło wrażliwości większości badanych szczepów P. aeruginosa. Jednak nieliczne szczepy wykazywały narastającą oporność na tobramycynę. Odsetek chorych zakażonych szczepami o MIC 16 g/ml (minimalne stężenie hamujące) wynosił 13% przed rozpoczęciem badań i 23% po sześciu miesiącach podawania TOBI.

Podsumowując: badania kliniczne wykazały, że podawanie TOBI chorym na mukowiscydozę poprawia czynność płuc, skraca czas pobytu w szpitalu i czas trwania dożylnej antybiotykoterapii, zmniejsza liczbę P.aeruginosa w plwocinie. TOBI zostało zarejestrowane i dopuszczone do leczenia w USA w styczniu 1998 r.

TOBI

TOBI to handlowa nazwa leku do stosowania inhalacyjnego u chorych na mukowiscydozę, których układ oddechowy jest zakażony pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa). Zawarta w nim substancja czynna to tobramycyna – antybiotyk z grupy aminoglikozydów.

Po inhalacji z TOBI zawarta w niej tobramycyna osadza się w oskrzelach. Po 10 minutach od podania osiąga w treści oskrzelowej średnie stężenie 1237 mg/g (w zakresie od 35 do 7414). Znaczne różnice pomiędzy chorymi w osiąganym maksymalnym stężeniu antybiotyku zależą od techniki inhalacji i nasilenia zmian oskrzelowo-płucnych. Po dwóch godzinach od inhalacji jej stężenie zmniejsza się do 14% wartości stwierdzanych po 10 minutach. Tobramycyna bardzo słabo przechodzi z oskrzeli do krwiobiegu. W godzinę od inhalacji jej stężenie we krwi osiąga wartości około 1 mg/ml. Dla porównania po dożylnym podaniu tobramycyny maksymalne stężenie leku osiąga wartości 7-10 mg/ml. Większość leku podanego wziewnie jest usuwana z oskrzeli wraz z odkrztuszaną plwociną.

TOBI jest przygotowane w pojedynczych dawkach, zawartych w gotowych do użytku ampułkach zawierających po 300 mg tobramycyny w postaci przejrzystego, lekko żółtego, gorzkawego roztworu wodnego. Każde opakowanie TOBI zawiera 56 ampułek w 14 foliowych woreczkach, z których każdy zawiera po 4 ampułki, na dwa dni leczenia. Odczyn roztworu (pH) i jego osmolarność jest dostosowana do właściwości układu oddechowego człowieka. Lek nie zawiera substancji utrwalających. TOBI jest podawane w inhalacji przez okres 10 – 15 minut. Dotychczas stosowano zestaw złożony z nebulizatora PARI LC PLUS i kompresora Pulmo-Aide (De Vilbiss). Leku nie wolno rozpuszczać ani mieszać w nebulizatorze z innymi lekami, a w szczególności z Pulmozyme.

Jak dotąd brak badań nad stosowaniem TOBI u dzieci poniżej 6 roku życia. Do czasu przeprowadzenia takich badań podawanie TOBI u małych dzieci należy traktować jako eksperyment kliniczny. Nie są znane również efekty działania u chorych z bardzo dobrą (FEV1>75%) i bardzo złą (FEV1<25%) czynnością płuc, jak również u chorych zakażonych przez Burkholderia cepacia.

TOBI musi być przechowywane w lodówce, w temperaturze 2-8°C. W przypadku braku lub awarii lodówki lek może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) nawet przez 28 dni. Jednak po tym czasie nie można go już podawać choremu. Ampułki z TOBI należy chronić przed intensywnym światłem. Roztwór w ampułkach jest lekko żółty, ale może ciemnieć jeżeli nie jest przechowywany w lodówce. Taka zmiana zabarwienia nie wpływa na jakość leku.

PLAN LECZENIA

TOBI zwykle stosuje się w 28-dniowych, naprzemiennych cyklach: cykl leczenia / cykl odstawienia. Lek podaje się dwa razy dziennie po 1 ampułce (300 mg) przez 28 dni. Przez kolejne 28 dni lek nie jest podawany, żeby przez kolejne 28 dni być znowu stosowanym. Takie cykle powtarza się wielokrotnie. TOBI jest lekiem przeznaczonym do leczenia przewlekłego, wielomiesięcznego, a nawet wieloletniego.

Dawkowanie TOBI jest niezależne od wieku (> 6 r.ż.) i masy ciała chorego. Na jedną dawkę podaje się 300 mg leku. Należy dążyć do możliwie regularnego podawania leku, z optymalną częstością co 12 godzin. Nie powinno się podawać w odstępach czasu krótszych niż 6 godzin – ze względu na niebezpieczeństwo kumulacji leku.

Przy stosowaniu w inhalacji kilku leków, w tym TOBI, zaleca się następujący porządek ich podawania: najpierw leki rozszerzające oskrzela, następnie fizjoterapia, potem inne leki wziewne, na końcu TOBI.

Środki ostrożności

Podstawową metodą oceniającą wpływ aminoglikozydów na narząd słuchu jest audiogram – badanie oceniające ostrość słuchu. W przypadku TOBI nie stwierdzono pogorszenia słuchu w zakresie dźwięków o częstotliwości do 8000 Hz.

Wystąpienie dzwonienia w uszach może być czułym objawem ototoksyczności i z tego względu jego wystąpienie wymaga szczególnej uwagi. U każdego chorego z podejrzeniem zaburzeń słuchu jak również u chorych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia takich zaburzeń powinno być wykonywane obiektywne badanie słuchu – audiogram.

U chorych z prawidłową czynnością nerek leczonych TOBI, stężenie tobramycyny w osoczu wynosi około 1 mg/ml w jedną godzinę po inhalacji leku i nie wymaga monitorowania. Natomiast u chorych z zaburzeniami czynności nerek i/lub leczonych dodatkowo tobramycyną podawaną dożylnie stężenie leku w osoczu powinno być sprawdzane w czasie leczenia (monitorowane).

Nie zaleca się jednoczesnego z TOBI stosowania leków potencjalnie neuro- lub ototoksycznych. W szczególności dotyczy to niektórych leków moczopędnych jak np. furosemid czy mannitol.

Działania uboczne

TOBI jest dobrze tolerowane przez chorych. W badaniach klinicznych wykazano, że jedynymi objawami ubocznymi, występującymi znamiennie częściej w grupie chorych leczonych TOBI niż u chorych, którzy otrzymywali placebo, były:

  • chrypka (u 13% leczonych TOBI, u 7% otrzymujących placebo),
  • dzwonienie w uszach (u 3% leczonych TOBI, nigdy u otrzymujących placebo)

Ten ostatni objaw był przejściowy i ustępował po odstawieniu leku. U żadnego z chorych nie wykazano w badaniach audiometrycznych zaburzeń słuchu.

Przeciwwskazania

TOBI jest antybiotykiem aminoglikozydowym stąd nie może być podawane osobom uczulonym na aminoglikozydy. Szczególną ostrożność w stosowaniu leku należy zachować u chorych ze znanymi lub podejrzewanymi zaburzeniami słuchu, nefrologicznymi, nerwowo-mięśniowymi, u kobiet w ciąży lub chcących zajść w ciążę. Chorzy otrzymujący dodatkowo aminoglikozydy dożylnie powinni być starannie monitorowani w warunkach klinicznych.

TOBI W POLSCE

TOBI nie zostało dotychczas zarejestrowane w Polsce. Może być stosowane tylko po sprowadzeniu na tzw. import docelowy. Niestety, cena leku jest bardzo wysoka. Jedno opakowanie zawierające 56 ampułek, a więc wystarczające na 28 dni leczenia, kosztuje w USA 2135 dolarów. Czyli roczny koszt leczenia (sześć 28-dniowych kursów) wynosi 12 800 USD (58 000 zł). Ta kwota ulega jeszcze zwiększeniu o opłaty celne i marżę apteczną.

Według informacji autora artykułu do końca sierpnia 2000 r. nikt w Polsce nie był leczony TOBI. Ze względu na wysokie koszty leku, długie czasy rejestracji i wprowadzenia ewentualnej refundacji szersze zastosowanie TOBI w Polsce w najbliższych trzech latach jest mało prawdopodobne.

Biuletyn „Mukowiscydoza” nr 14 – 2000
str. 18
Andrzej Pogorzelski
Klinika Bronchologii i Mukowiscydozy, Rabka
tytuł: TOBI – nowa postać starego leku

Makrolidy w leczeniu zmian płucnych

Jest to grupa antybiotyków o podobnej budowie chemicznej i podobnych właściwościach przeciwbakteryjnych. Hamują syntezę białek bakteryjnych łącząc się z rybosomami – wewnątrzkomórkowymi miejscami produkcji białek. Makrolidy mają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, jednak nie wykazują aktywności w stosunku do P. aeruginosa.

Biuletyn „Mukowiscydoza” Nr 15 – 2004
str. 2-6
tytuł: Makrolidy w leczeniu zmian płucnych u chorych na mukowiscydozę

Zmiany w obrębie płuc stanowią najważniejszą przyczynę chorobowości i śmiertelności chorych na mukowiscydozę. W przebiegu choroby dochodzi do przewlekłej obturacji (zatykania) dróg oddechowych, zakażeń i przewlekłego stanu zapalnego. Pierwotną przyczyną rozwoju zmian w płucach są mutacje genu odpowiedzialnego za syntezę białka CFTR znajdującego się w nabłonkach gruczołów zewnątrzwydzielniczych, w tym płuc. U chorych na mukowiscydozę, ze względu na mutacje genowe, produkowane jest uszkodzone białko CFTR. Jego nieprawidłowa czynność przyczynia się do produkcji bardzo lepkiej wydzieliny zatykającej drobne oskrzela. W takich warunkach łatwo dochodzi do zakażenia bakteryjnego.

U ludzi zdrowych drogi oddechowe poniżej strun głosowych są zasadniczo jałowe. Natomiast w mukowiscydozie już we wczesnym okresie życia dochodzi do bakteryjnej kolonizacji oskrzeli. W późnym dzieciństwie dominującym patogenem staje się Pseudomonas aeruginosa (pałeczka ropy błękitnej). Początkowo zwykle zakażają szczepy P. aeruginosa niewytwarzające śluzu. Po kilku miesiącach lub latach często dochodzi do zmiany flory bakteryjnej polegającej na nabyciu cechy produkcji śluzu. Wiedza o czynnikach prowadzących do tej przemiany jest niepełna, ale sugeruje się, że może przyczyniać się do tego ekspozycja na suboptymalne stężenia antybiotyków, nieprawidłowe odżywianie, okresowe odwodnienia. Nabywanie zdolności produkcji śluzu przez P. aeruginosa jest przedmiotem szczególnego niepokoju ponieważ wiąże się u wielu chorych z postępującym pogorszeniem czynności płuc.

Cechą charakterystyczną szczepów Pseudomonas wytwarzających śluz jest nadmierne wytwarzanie i wydzielanie poza komórkę bakteryjną tzw. alginianu. Jest to substancja chemiczna, polisacharyd – rodzaj wosku, która powoduje powstanie tzw. biofilmu o skomplikowanej budowie, mogącego prowadzić do oporności na antybiotyki. Mianem biofilmu określa się cienką warstewkę bakterii, otoczonych substancjami ochronnymi, pokrywającą różne powierzchnie. Z codziennego życia dobrze znanym przykładem biofilmu jest zielonkawy nalot pokrywający wewnętrzną ściankę wazonów na kwiaty z długo nie zmienianą wodą, często określany mianem „glonów” – a to właśnie biofilm.

Biofilm tworzy barierę ochronną dla bakterii znajdujących się w warstwach śluzu, zabezpieczając je przed działaniem mechanizmów miejscowej odporności ludzkiego organizmu. Kolonie bakteryjne znajdujące się w biofilmie wolniej rosną, ale dzięki temu stają się mniej podatne na wpływ części antybiotyków działających tylko w określonej fazie rozwoju bakterii.

Obecność bakterii w układzie oddechowym chorych na mukowiscydozę powoduje intensywny napływ neutrofilów (odmiana białych krwinek) do oskrzeli i płuc. Jego następstwem jest rozwój intensywnego stanu zapalnego. W przypadku zapalenia oskrzeli czy płuc u zdrowego człowieka stan zapalny jest metodą opanowania zakażenia i zniszczenia bakterii. Szereg fizjologicznych odmienności chorych na mukowiscydozę powoduje, że pomimo masywnego stanu zapalnego bakterie jednak przeżywają co prowadzi do dalszego nasilania zapalenia i napływu coraz większej ilości neutrofilów. Szereg substancji wytwarzanych przez neutrofile, głównie enzymów (elastaza, proteaza, itd.), powoduje uszkodzenie płuc przez niszczenie białek budulcowych a także pobudza wydzielanie śluzu przez oskrzela. Konsekwencją błędnego koła zakażenia, zapalenia i uszkodzenia tkanek jest postępujące uszkodzenie i upośledzenie czynności płuc.

Metody leczenia zmian płucnych

Opracowano wiele metod leczenia farmakologicznego choroby oskrzelowo-płucnej w przebiegu mukowiscydozy. Jedną z zasadniczych jest podawanie leków przeciwbakteryjnych. Podawanie dwa razy dziennie wysokich dawek tobramycyny w aerozolu w cyklach 28-dniowych z 28-dniową przerwą w leczeniu dało poprawę czynności płuc i zmniejszenie liczby zaostrzeń. Niemal rutynowo stosuje się ludzką, rekombinowaną DNA-zę ułatwiającą oczyszczanie oskrzeli z wydzieliny, ponieważ resztki DNA pochodzące z nagromadzonych neutrofilów zwiększają lepkość plwociny. Zastosowanie intensywnego leczenia przeciwzapalnego przy użyciu doustnych glikokortykosteroidów (np. Encorton) lub dużych dawek niesterydowych leków przeciwzapalnych nie zawsze jest możliwe ze względu na występowanie działań niepożądanych.

W ostatnim dziesięcioleciu pojawiły się sugestie nad potencjalnymi możliwościami zastosowania jednej z grup antybiotyków – makrolidów w leczeniu chorych na mukowiscydozę. Ich źródłem było wykazanie skuteczności makrolidów w leczeniu ciężkiej choroby płuc o nazwie rozlane zapalenie oskrzelików (ang. diffuse panbronchiolitis – DPB) występującej u ludzi rasy żółtej, głównie w Japonii. Objawy tej choroby są podobne do mukowiscydozy: przewlekły kaszel, odkrztuszanie wydzieliny, postępujące uszkodzenie płuc prowadzące do duszności. Co ciekawe, w DPB bardzo często stwierdza się przewlekłe zakażenie oskrzeli śluzowymi szczepami P. aeruginosa. Przewlekłe podawanie tym chorym erytromycyny, jednego z makrolidów, doprowadziło do gwałtownego zmniejszenia nasilenia objawów i zwiększenia odsetka 10-letniego przeżycia chorych z 12,4 do 90%.

Makrolidy

Jest to grupa antybiotyków o podobnej budowie chemicznej i podobnych właściwościach przeciwbakteryjnych. Hamują syntezę białek bakteryjnych łącząc się z rybosomami – wewnątrzkomórkowymi miejscami produkcji białek. Makrolidy mają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, jednak nie wykazują aktywności w stosunku do P. aeruginosa .

Najbardziej znane antybiotyki z tej grupy to: erytromycyna, klarytromycyna (Klacid, Fromilid), roksytromycyna (Rulid), azytromycyna (Sumamed). Do cech wyróżniających azytromycynę spośród makrolidów należą: mniejsza częstość wywoływania objawów niepożądanych oraz mniejsze prawdopodobieństwo wchodzenia w interakcje z innymi lekami przyjmowanymi przez chorych. Azytromycyna jest również lekiem gromadzącym się na dłuższy czas w komórkach.

Wpływ makrolidów na bakterie

Produkcja biofilmu związana jest z opornością bakterii na antybiotyki i przewlekłymi zakażeniami u chorych na mukowiscydozę. Badania prowadzone różnymi technikami, w tym metodą mikroskopii elektronowej, wykazały, że P. aeruginosa u chorych na mukowiscydozę znajdują się głównie w obrębie biofilmu. Poszczególne komórki bakteryjne tworzące biofilm komunikują się ze sobą przy użyciu wielu mechanizmów. Okazało się, że azytromycyna, dzięki blokowaniu sygnałów bakterii oraz blokując produkcję alginianu hamuje tworzenie biofilmu.

Jak wspomniano wcześniej, makrolidy nie wykazują wewnętrznej aktywności przeciw P. aeruginosa , którą można by stwierdzić w konwencjonalnych testach lekowrażliwości. Z tego powodu nigdy te antybiotyki nie były wykorzystywane do leczenia ostrych zakażeń pałeczką ropy błękitnej bo nie byłyby skuteczne. Okazało się jednak, że wydłużając czas w jakim makrolid działa na P. aeruginosa, przeżywalność tych bakterii zmniejsza się. Jest to związane z ograniczeniem syntezy białek bakteryjnych przez narastające w czasie wewnątrzkomórkowe nagromadzenie antybiotyku. Dodatkowo wykazano, że azytromycyna w połączeniu z innymi antybiotykami, zwykle używanymi do leczenia zakażeń w mukowiscydozie (tobramycyna, kotrimoksazol, ceftazydym, doksycyklina, ciprofloksacyna), wykazuje działanie synergistyczne i addycyjne. Znaczy to, że efekt jednoczesnego podania dwóch antybiotyków jest większy niż wynikałoby z prostego dodania ich działań jednostkowych. Można powiedzieć, że antybiotyki wzajemnie wzmacniają swoją siłę.

Uzyskane wyniki badań sugerują, że makrolidy mogą pełnić przydatną rolę wspomagającą w leczeniu zakażeń wielolekoopornymi bakteriami u chorych na mukowiscydozę. Stwierdzono również, że niezbędne jest opracowanie nowych metod oceny antybiotykowrażliwości, pozwalających na wybór optymalnego sposobu leczenia zakażeń wytwarzającymi śluz szczepami P. aeruginosa żyjącymi w biofilmie.

Adhezja i ruchliwość bakterii

Za źródło pierwotnego zakażenia P.aeruginosa uważa się przyleganie (adhezję) bakterii do nabłonka jamy ustnej chorego. Umożliwia to dalszą kolonizację układu oddechowego i rozwój zakażenia. Badania zdolności przylegania u dzieci chorych na mukowiscydozę leczonych azytromycyną wykazały znaczne zmniejszenie przylegania P. aeruginosa , wynoszące 70%. Konieczne są dalsze badania nad ewentualną rolą w zapobieganiu lub opóźnianiu powstania przewlekłego zakażenia pałeczką ropy błękitnej.

Jednym z tworów zapewniających bakteriom możliwość ruchu są tzw. flagelle. Dzięki nim bakterie mogą przemieszczać się w dogodniejsze dla nich części ludzkiego organizmu tworząc tam nowe kolonie. Azytromycyna wydaje się hamować wytwarzanie flagelli przez Pseudomonas co również może zaburzać tworzenie biofilmu.

Przeciwzapalne właściwości makrolidów.

Mimo, że makrolidy są uważane głównie za leki przeciwbakteryjne (antybiotyki), pojawia się coraz więcej dowodów na temat ich innych właściwości, niezwiązanych z działaniem przeciwbakteryjnym. W szczególności podkreślana jest ich rola przeciwzapalna. W wielu badaniach laboratoryjnych wykazywano, że makrolidy, wpływając na komórki układu odpornościowego, zmniejszają produkcję substancji pobudzających tworzenie stanu zapalnego. Działają również na neutrofile, zapobiegając ich niekontrolowanemu rozpadowi i uwalnianiu do układu oddechowego zawartych w nich toksycznych enzymów. Zmniejszają również aktywność neutrofilów oraz niektórych wydzielanych przez nie enzymów, np. elastazy. Jest to potencjalnie bardzo ważny mechanizm mogący przerwać błędne koło zapalenia i procesów regeneracji tkanek prowadzących do niewydolności oddechowej.

Większość działań przeciwzapalnych makrolidów wykazywano w badaniach laboratoryjnych. Natomiast dość liczne już badania kliniczne jak dotąd jednoznacznie nie potwierdziły tych efektów. Konieczne są dalsze prace, mające na celu ustalenie optymalnej ekspozycji na lek, w postaci dawki i czasu leczenia, pozwalających na ujawnienie się tych efektów biologicznych.

Makrolidy a lepkość wydzieliny
i oczyszczanie oskrzeli

Oceniano również wpływ makrolidów na hamowanie wytwarzania wydzieliny i zmniejszanie jej lepkości oraz poprawę oczyszczania dróg oddechowych. Obiecujące efekty uzyskano stosując roksytromycynę (Rulid), która u 29 chorych dała zmniejszenie lepkości plwociny o 80%. Podobne działanie wykazuje azytromycyna, przy czym zmiana lepkości plwociny jest zależna od dawki leku. Codzienne podawanie antybiotyku prowadziło do zmniejszenia lepkości plwociny o 74% a podawanie dwa razy w tygodniu tylko o 48%. Wysuwa się podejrzenia, że za zmniejszenie lepkości wydzieliny może odpowiadać poprawa transportu jonów chlorkowych w nabłonku oskrzeli. Przypuszcza się, że może to zachodzić poprzez pobudzanie przez makrolidy jednego z białek błonowych, o symbolu MRP (multidrug-resistant-associated protein), które może zastąpić działanie nieprawidłowego CFTR.

Wpływ makrolidów na właściwości plwociny i oczyszczanie oskrzeli uzasadnia ich stosowanie jako dodatkowej metody leczenia, uzupełniającej terapię podstawową. Gdyby jednak okazało się, że makrolidy znacząco redukują skutki defektu białka CFTR, mogłoby to stać się punktem wyjścia do prób zastosowania ich jako leków ukierunkowanych na podstawową przyczynę choroby.

Badania kliniczne u chorych
na mukowiscydozę

Ostatnie lata przyniosły kilkanaście badań klinicznych określających znaczenie makrolidów w leczeniu choroby oskrzelowo-płucnej w mukowiscydozie. Pierwsze prace obejmowały niewielkie grupy chorych, część z nich nie była prowadzona zgodnie ze współczesnymi zasadami testowania skuteczności leków (badania niekontrolowane). Dopiero ostatnie lata (2002-2003) przyniosły publikację wyników trzech znaczących badań klinicznych.

Pierwsze z nich, opublikowane w lutym 2002 r. (Wolter i wsp. – Thorax), przeprowadzono na grupie 60 dorosłych chorych, w wieku od 18 do 44 lat, którym przez 3 miesiące podawano codziennie po 250 mg azytromycyny. Wykazano znamienną poprawę wskaźników spirometrycznych w grupie chorych otrzymujących lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (substancja obojętna dla organizmu). Pierwszosekundowa, natężona objętość wydechowa – FEV1 była o 3,62% większa, a natężona pojemność życiowa – FVC była większa o 5,73%. W grupie leczonej zdecydowanie mniejsza była liczba przypadków leczenia antybiotykami w postaci dożylnej, znacznie mniejsze stężenia CRP (białka określającego nasilenie stanu zapalnego) i obserwowano znaczącą poprawę w zakresie wszystkich skali jakości życia. Leczenie było dobrze tolerowane przez pacjentów, a działania niepożądane były podobne w obu grupach.

Drugie, opublikowane we wrześniu 2002 r. (Equi i wsp., Lancet), przeprowadzono w grupie 41 dzieci, w wieku od 8 do 18 lat, podając azytromycynę w dawce 250 mg raz na dobę u chorych o wadze poniżej 40 kg i w dawce 500 mg raz na dobę u chorych o wadze powyżej 40 kg. Badanie obejmowało 6 miesięcy podawania antybiotyku, 2 miesiące przerwy i 6 miesięcy podawania placebo. Porównując stan dzieci w okresie stosowania antybiotyku w porównaniu z okresem stosowania placebo wykazano znamiennie lepsze wartości FEV1 – o 5,4% przy podawaniu azytromycyny, przy czym u 13 spośród 41 dzieci poprawa była większa niż o 13%. W okresie stosowania azytromycyny znacznie rzadziej występowała konieczność leczenia antybiotykami doustnymi.

Największe badanie, opublikowane w październiku 2003 r. (Saiman i wsp. JAMA), objęło grupę grupę 185 chorych w wieku powyżej 6 lat, zakażonych przynajmniej przez rok przez Pseudomonas aeruginosa , z wartościami wskaźnika FEV1 powyżej 30% wartości należnej. Chorym o wadze poniżej 40 kg podawano azytromycynę przez trzy dni w tygodniu w dawce 250 mg na dobę, a chorym o wadze powyżej 40 kg 500 mg na dobę przez 3 dni w tygodniu. Przez 168 dni (24 tygodnie) placebo otrzymywało 98 chorych a 87 azytromycynę. Podawanie antybiotyku dało wzrost FEV1 o 6,21% w porównaniu z grupą stosującą placebo. Wykazano również zmniejszenie ryzyka zaostrzeń zmian płucnych o 40% i podobne zmniejszenie częstości leczenia dożylnego, liczba hospitalizacji była mniejsza o 52% a masa ciała znamiennie się zwiększyła w grupie stosującej lek (o 0,7 kg). Wykazano, że podawanie azytromycyny powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych. Były to nudności (33% chorych w porównaniu z 16% w grupie placebo), biegunka (20% vs. 5%) i świszczący oddech (17% vs 4%).

Podsumowaniem dotychczasowych doświadczeń nad stosowaniem makrolidów w mukowiscydozie jest zalecenie rozważenia ich przewlekłego stosowania u każdego chorego przewlekle zakażonego przez P. aeruginosa.

Potencjalnym niebezpieczeństwem w przypadku długotrwałego podawania antybiotyków jest pojawianie się lub selekcja szczepów opornych oraz nadkażenia. W omawianych badaniach nie stwierdzano zmian typu lub ilości drobnoustrojów.

Podsumowanie

Dzięki postępom w leczeniu jakość życia i czas przeżycia chorych na mukowiscydozę uległ w ostatnim dwudziestoleciu zdecydowanej poprawie. Stwierdzenie istotnego wpływu zapalenia dróg oddechowych na progresję choroby stało się punktem wyjścia licznych badań nad zastosowaniem czynników przeciwzapalnych. Ze względu na niemożliwe do zaakceptowania działania niepożądane, żaden z nich nie został włączony do rutynowego stosowania. Dokonana ostatnio identyfikacja bakteryjnych czynników wirulencji, a w szczególności udowodnienie obecności biofilmu P. aeruginosa w drogach oddechowych chorych na mukowiscydozę otworzyły drogę do badań poszukujących nowych możliwości leczniczych.

Wyniki wstępnych badań klinicznych makrolidów w leczeniu chorych na mukowiscydozę wskazują na niewielką, ale istotną poprawę czynności płuc oraz jakości życia i zmniejszenie częstości zaostrzeń zmian płucnych. Zanim leczenie makrolidami zostanie wprowadzone na szeroką skalę konieczne jest udzielenie odpowiedzi na jeszcze wiele pytań: dobór chorych do leczenia, wybór antybiotyku, skuteczność i bezpieczeństwo przewlekłego leczenia. Wiadomo, że wchłanianie w przewodzie pokarmowym związków hydrofobowych, takich jak makrolidy, bardzo różni się pomiędzy poszczególnymi ludźmi. Dlatego konieczne są dalsze badania oceniające szybkość i zakres wchłaniania makrolidów w celu ustalenia sposobu optymalnego ich dawkowania. Kolejnym zagadnieniem wymagającym długoterminowej obserwacji jest stwierdzenie, czy przewlekłe leczenie makrolidami może indukować oporność bakterii na antybiotyki lub powodować nadkażenia bakteryjne.

Pomimo wszystkich pytań pozostających jeszcze bez odpowiedzi można stwierdzić, że wraz z makrolidami otrzymaliśmy kolejną broń w walce z chorobą oskrzelowo-płucną w mukowiscydozie.

Przewlekłe stosowanie tobramycyny

Wprowadzenie: W badaniach klinicznych wykazano związek pomiędzy liczbą epizodów zaostrzeń mukowiscydozy związanych z zakażeniami dróg oddechowych, postępującym niszczeniem tkanki płucnej a ryzykiem zgonu chorych na mukowiscydozę. Najistotniejszym patogenem odpowiedzialnym za zakażenia układu oddechowego u tych chorych jest Pseudomonas aeruginosa; 70% chorych w wieku 17 lat jest już skolonizowanych przez P. aeruginosa. W ostatnich latach podjęto próby profilaktycznego stosowania u chorych na mukowiscydozę antybiotyków w inhalacji w celu ograniczenia kolonizacji i zakażeń wywołanych przez Pseudomonas, mało jest jednak wiarygodnych danych o skuteczności i bezpieczeństwie tej metody stosowanej przewlekle.

Pytanie kliniczne: Czy cykliczne, przewlekłe stosowanie inhalacji z tobramycyny poprawia funkcję płuc u młodzieży chorej na mukowiscydozę?

Metodyka: badanie z randomizacją przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z placebo. Badani: 128 dzieci w wieku 13-17 lat chorych na mukowiscydozę z potwierdzonym bakteriologicznie zakażeniem P. aeruginosa oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności układu oddechowego (FEV1: 25-75% wartości należnej dla płci i wzrostu).

Interwencja: Badanie składało się z dwóch okresów. W pierwszym, trwającym 24 tygodnie, chorych losowo zakwalifikowano do jednej z 2 grup, w których podawano w cyklach składających się z 28 dni leczenia i 28 dni przerwy 2 razy dziennie w postaci inhalacji: (1) tobramycynę (300 mg/dawkę [grupa eksperymentalna; n = 61]); (2) placebo (grupa kontrolna; n = 67]. W drugim okresie badania (72 tygodnie) wszyscy chorzy otrzymywali tobramycynę w postaci inhalacji.

Wyniki: Po zakończeniu I okresu badania u chorych leczonych tobramycyną stwierdzono znamienne zwiększenie FEV1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi (śr. o 13,5%), natomiast u dzieci otrzymujących placebo FEV1 uległa zmniejszeniu (o 8,95%; p <0,05). W II części badania zaobserwowano poprawę FEV1 w obu grupach, choć efekt w porównaniu z wartością przed leczeniem był większy w grupie eksperymentalnej (odpowiednio: 14,3% vs 1,8%). U dzieci z grupy eksperymentalnej zaobserwowano również znamiennie większy przyrost masy ciała (po 24 pierwszych tygodniach odpowiednio: 1,78 vs 0,5 kg; p <0,05). Częstość hospitalizacji i zaostrzeń wymagających leczenia dożylnymi antybiotykami nie różniła się natomiast znamiennie w obu grupach. Nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem ani zmiany lekowrażliwości szczepów izolowanych z dróg oddechowych.

Wniosek: Cykliczne, przewlekłe stosowanie tobramycyny w postaci inhalacji poprawiało funkcję płuc i stan odżywienia młodzieży chorej na mukowiscydozę.

Moss R.B.
Chest, 2002; 121: 55-63
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Pediatria 2002/01
www.mp.pl
tytuł: Cykliczne, przewlekłe stosowanie tobramycyny w postaci inhalacji poprawiało funkcję płuc i stan odżywienia młodzieży chorej na mukowiscydozę

Stosowanie dornazy alfa u dzieci

Wprowadzenie: U dzieci chorych na mukowiscydozę kolejne epizody zaostrzenia choroby powodują nasilanie zmian anatomicznych i czynnościowych w układzie oddechowym i rozwój przewlekłej niewydolności oddechowej w wieku dorosłym. Wczesne intensywne leczenie mające na celu ograniczenie występowania zaostrzeń może zatem zmniejszyć tempo progresji choroby. Wyniki badań wskazują, że dornaza a jest skutecznym lekiem stosowanym w zaostrzeniach choroby (p. także Med. Prakt. Ped. 6/2001, s. 107 – przyp. red.), brak jednak wiarygodnych danych, czy przewlekłe podawanie tego leku zmniejsza częstość występowania zaostrzeń.

Pytanie kliniczne: Czy profilaktyczne stosowanie dornazy a u dzieci w wieku 6-10 lat chorych na mukowiscydozę zmniejsza ryzyko wystąpienia zaostrzeń choroby?

Metodyka: badanie z randomizacją przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z placebo.

Badani: 474 dzieci w wieku 6-10 lat (śr. 8,4 lat) chorych na mukowiscydozę, u których wartość FVC (maksymalna pojemność życiowa płuc) przed rozpoczęciem badania wynosiła >=85% wartości należnej dla wzrostu i płci.

Interwencja: Dzieci losowo zakwalifikowano do jednej z 2 grup, w których przez 96 tygodni wykonywano jeden raz dziennie nebulizację z:

  • (1) dornazy alfa w dawce 2,5 mg (n = 239);
  • (2) placebo (n = 235).

Wyniki: Epizody zaostrzenia mukowiscydozy (zdefiniowane jako wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego wymagających leczenia antybiotykiem) wystąpiły u 40 chorych leczonych dornazą alfa (łącznie 62 epizody) oraz u 56 dzieci (łącznie 92 epizody) otrzymujących placebo (RRR: 34%; 95% CI: 0-56).

Wniosek: Przewlekłe profilaktyczne stosowanie dornazy a u dzieci w wieku 6-10 lat chorych na mukowiscydozę znamiennie zmniejszało ryzyko wystąpienia zaostrzeń choroby związanych z zakażeniem dróg oddechowych.

Quan J.M. i wsp.
J. Pediat., 2001; 139: 813-820
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Pediatria 2002/01
www.mp.pl
tytuł: Przewlekłe profilaktyczne stosowanie dornazy alfa u dzieci w wieku 6-10 lat chorych na mukowiscydozę znamiennie zmniejszało ryzyko wystąpienia zaostrzeń choroby związanych z zakażeniem dróg oddechowch